Обращение:

В U.С. Арми, лечение было бесплатным, но не всегда конфиденциальным. В некоторых подразделениях это было нарушение статьи 15 (наказание компании), а в других — правонарушение военного трибунала. В то время как боевой солдат может не опасаться последствий, военная полиция и повара часто боялись. Депутат мог потерять полосу, и часто поварам запрещали брать пищу в руки до тех пор, пока не исчезнут все следы болезни.

Иллюстрация, показывающая набор индивидуальных пакетов с химической профилактикой , выданных каждому солдату.

Каждые G.I. был выдан индивидуальный пакет химической профилактики (номер изделия

00) , предназначенный для проведения профилактического лечения, если он опасался В.Д. присутствовал (также иногда обозначается как набор E.P.T. или набор для экстренной профилактики). В индивидуальном пакете:

1. 1 тюбик, содержащий 5 граммов мази (30% каломеля + 15% сульфатиазола)
2. Лист инструкций
3. Ткань пропитанная мылом
4. Очищающая ткань

Иллюстрация, показывающая содержимое индивидуального пакета химической профилактики
(№ изделия

00).

В дополнение к индивидуальной профилактической аптечке солдата, имелся ряд других медицинских принадлежностей для лечения В.Д. Например, товар № № 97, Венерическое профилактическое устройство было бы выдано вместе с другими расходными материалами для «Pro-Station». Он содержал следующее, для лечения венерических заболеваний:

Фотография, показывающая венерическую профилактическую аптечку (товар № 97).Обратите внимание на темно-бордовый цвет дерева и контрастную металлическую окантовку.
Фотография любезно предоставлена ​​Альфонсо И. Кассо

Лечение инфекций, передающихся половым путем, однократной терапией: палка о двух концах

С наступлением эры противомикробных препаратов терапия однократной дозой стала ценным инструментом в лечении генитальной инфекции. Таким способом можно лечить большинство распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), таких как гонорея, сифилис, трихомониаз и шанкроид, а также генитальные инфекции, не передающиеся половым путем, такие как бактериальный вагиноз и кандидоз половых путей.До недавнего времени лечение инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis, требовало многодозовой схемы, но теперь было показано, что однократная доза азитромицина является эффективной и приемлемой альтернативой этому. К сожалению, эрадикационная терапия оказалась труднодостижимой для вирусных ИППП, таких как инфекция простого генитального герпеса, инфекция вируса папилломы человека и инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Основное преимущество однократной терапии заключается в ее удобстве и способности обеспечивать практически 100% соблюдение режима лечения.Это решает проблемы снижения клинической эффективности и трудности оценки ответа на терапию, что усложняет плохое соблюдение режима лечения. Однако некоторые схемы однократного приема ИППП имеют недостатки, особенно в определенных ситуациях. Это может относиться к эффективности, например, при сифилисе, с терапией однократной дозой бензатин-пенициллина, особенно для беременных женщин и лиц, инфицированных HI. Альтернативно, он может включать токсичность, например, при лечении трихомониазом или бактериальным вагинозом однократной дозой метронидазола, при котором можно ожидать более высокого уровня нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем при использовании режима более низких доз.Кроме того, однократная терапия, например невирапином, назначаемая роженице и ребенку после родов, значительно снижает риск передачи ВИЧ от матери ребенку, но мутации устойчивости часто обнаруживаются в вирусном геноме после кратковременного воздействия. к препарату, что может поставить под угрозу его использование в будущем. Очевидно, что одноразовая терапия имеет как преимущества, так и недостатки. Мы рассмотрели ряд из них в различных ситуациях, сосредоточив внимание на их применении, эффективности, комплаентности и токсичности, подчеркнув, что терапия однократной дозой может быть палкой о двух концах.

Лечение Велкейдом (Бортезомиб) плюс дексаметазон (ВД) или ВД плюс циклофосфамид или ВД плюс леналидомид у пациентов с множественной миеломой, стабилизировавшейся после 4 циклов ВД — Полнотекстовый просмотр

Было показано, что качество ответа соответствует клинической пользе. Стабильное заболевание не считается удовлетворительным результатом терапии рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы. Однако нет единого мнения о том, следует ли, когда и как продолжить или изменить лечение в случае стабильного заболевания.

Существуют различные стратегии достижения оптимального качества ответа при рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломе. Один из них — более длительное лечение по одной схеме. Альтернативный путь может представлять собой последовательный подход с добавлением другого агента к исходной схеме в зависимости от результата терапии после определенного периода лечения. Эти два принципа будут оценены в настоящем исследовании.

И циклофосфамид, и леналидомид доказали свою эффективность при множественной миеломе, а комбинации обоих агентов с бортезомибом и дексаметазоном оказались активными и переносимыми.

В этом исследовании пациенты с рецидивирующей / прогрессирующей или рефрактерной множественной миеломой будут начинать лечение бортезомибом и дексаметазоном. Ответ будет оценен после четырех циклов. Пациенты с полным, очень хорошим частичным или частичным ответом будут продолжать лечение в соответствии с начатым. Пациенты со стабильным заболеванием будут либо продолжать лечение комбинацией бортезомиб / дексаметазон в течение еще четырех циклов, либо будут получать циклофосфамид или леналидомид в качестве дополнительного третьего агента в течение еще четырех циклов.

Пациенты с множественной миеломой, которые не поддаются лечению или имеют рецидив / прогрессирование после первичного лечения множественной миеломы, будут включены в исследование. Все пациенты будут получать комбинацию бортезомиб + дексаметазон в общей сложности в течение четырех циклов. На основании реакции на это лечение подбирается дальнейшее исследуемое лечение. Пациенты с полным, очень хорошим частичным или частичным ответом будут продолжать получать бортезомиб и дексаметазон в течение максимум четырех дополнительных циклов, в целом максимум восьми циклов.Пациенты, у которых наблюдается стабильное заболевание в соответствии с критериями ответа Международной рабочей группы по миеломе 2006 (IMWG 2006), будут подвергнуты централизованной рандомизации для продолжения лечения ВД или ВБ плюс циклофосфамид или ВД плюс леналидомид. Пациенты с прогрессирующим заболеванием прекращают прием исследуемого препарата. После рандомизации пациенты будут получать до четырех дополнительных циклов лечения, максимум до восьми циклов. Каждый цикл будет состоять из трех недель лечения. Будет длительный период последующего наблюдения с ежемесячными посещениями до рецидива или прогрессирования заболевания.После этого наблюдение за выживанием будет продолжаться, по крайней мере, через телефонный звонок раз в два месяца. Это будет выполняться для всех пациентов до тех пор, пока последний пациент не прошел лечение и наблюдался в течение 1 года.

Безопасность будет оцениваться путем мониторинга побочных эффектов, физического обследования (включая неврологические / периферические неврологические обследования), легочных обследований, измерений жизненно важных функций и клинических лабораторных тестов.

Пациенты будут лечиться по 3-недельному циклу, максимум до 8 циклов бортезомиб 1.3 мг / м2 будут вводиться в день 1, 4, 8 и 11 внутривенно. болюсный настой.

Дексаметазон 20 мг перорально будет вводиться в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12. Дексаметазон будет вводиться в виде 2 таблеток по 8 мг плюс 1 таблетка 4 мг Циклофосфамида 500 мг перорально будет вводиться в виде 10 таблеток по 50 мг на 1, 8, 15 день. Леналидомид будет вводиться один раз в день в таблетке 10 мг с 1 по 14 день

Сифилис — его ранняя история и лечение до пенициллина и дебатов о его происхождении

«Если бы я был На вопрос, какая из болезней самая разрушительная, я должен без колебаний ответить, это та, которая в течение нескольких лет бушевала безнаказанно … Какая инфекция таким образом проникает во все тело, так сильно сопротивляется медицинскому искусству, заражается так легко и жестоко мучает пациента? » Дезидериус Эразм, 1520 .[1]

В 1495 году среди солдат французского Карла VIII, вторгшегося в Неаполь во время первой итальянской войны, разразилась эпидемия новой ужасной болезни, и ее последующее воздействие на народы Европы было разрушительным — это был сифилис. или grande verole , «сильная оспа». Хотя это не было ужасной смертностью от бубонной чумы, ее симптомы были болезненными и отталкивающими — появление язв на гениталиях, за которыми следовали гнойные нарывы ​​и язвы на остальной части тела и сильные боли.Лекарств было немного, и они были малоэффективными, отравления ртутью и отравления, которые переносили люди, были болезненными, и многие пациенты умерли от отравления ртутью.

Заболевания, передающиеся половым путем (ЗППП), представляли угрозу для военнослужащих на протяжении всей истории. [2, 3] В армии США во время Первой мировой войны они были второй наиболее частой причиной инвалидности и отсутствия на работе, неся ответственность за почти 7 миллионов потерянных человеко-дней и увольнение более 10 000 человек.Только эпидемия испанского гриппа 1918-1919 гг. Привела к большим потерям во время той войны. Во время Второй мировой войны с 1941 по 1945 год ежегодная заболеваемость ЗППП в армии США составляла 43 на 1000 человек. Во время войны во Вьетнаме в период с 1963 по 1970 год общая среднегодовая заболеваемость ЗППП составляла 262 случая на 1000 человек по сравнению с 30 случаями на 1000 среди военнослужащих континентальной армии США. Во Вьетнаме 90% случаев ЗППП были вызваны гонореей и чуть более 1% — сифилисом.[3] Воздействие гонореи и сифилиса на военнослужащих с точки зрения заболеваемости и смертности значительно снизилось после 1943 года благодаря введению пенициллина, а также других факторов, таких как образование, профилактика, подготовка медицинского персонала и адекватный и быстрый доступ. к лечению.

Вплоть до начала 20 века считалось, что сифилис был принесен из Америки и Нового Света в Старый Свет Христофором Колумбом в 1493 году. В 1934 году была выдвинута новая гипотеза, что сифилис ранее существовал в Старом Свете. Колумбус.I В 1980-х годах палеопатологические исследования обнаружили возможные доказательства, подтверждающие эту гипотезу, а также то, что сифилис был старой трепонеальной болезнью, которая в конце 15 века внезапно превратилась в другую и более опасную. Однако некоторые недавние исследования показали, что это не так и что это все еще может быть новое эпидемическое венерическое заболевание, занесенное Колумбом из Америки.

Первая эпидемия «Неаполитанской болезни» или «французской болезни» в Неаполе 1495

В августе 1494 года король Франции Карл VIII повел свою армию из 50 000 солдат и большой артиллерийский поезд в северную Италию.Солдаты были в основном наемниками — фламандцами, гасконцами, швейцарцами, итальянцами и испанцами — и сопровождались 800 лагерными последователями, включая поваров, фельдшеров и проституток. Целью Карла было захватить Неаполитанское королевство у Альфонсо II, чтобы он мог использовать Неаполь в качестве базы для начала кампании крестовых походов. Солдаты Альфонсо II были в основном испанскими наемниками. Армия Карла под командованием генерала Луи II де ла Тремойля подавила все сопротивление вторгшихся итальянских городов и в феврале 1495 года взяла Неаполь.Во время оккупации Неаполя французские солдаты предались долгому празднику и разврату, и через короткое время стало очевидно, что они поражены ужасной болезнью. [4, 5]

Заболевание началось с язв на половых органах, затем переросло в лихорадку, общую сыпь, боли в суставах и мышцах, затем через несколько недель или месяцев последовали большие болезненные абсцессы с неприятным запахом и язвы по всему телу. Мышцы и кости стали болезненными, особенно по ночам.Язвы превратились в язвы, которые могли разъедать кости и разрушать нос, губы и глаза. Они часто распространялись в рот и горло, иногда наступала ранняя смерть. Из описаний ученых и из рисунков на дереве того времени следует, что эта болезнь была гораздо более серьезной, чем современный сифилис, с более высокой и быстрой смертностью и более легко распространялась, возможно, потому, что это была новая болезнь, и население нет иммунитета против него. [5, 6, 7]

Во время битвы при Форовой у Эмилии в Италии, когда Карл отступал во Францию, многие солдаты были настолько больны, что не могли сражаться.По возвращении Карла во Францию ​​армия была расформирована, и солдаты и их сторонники в лагере унесли болезнь с собой на свою родину. Вольтер писал:

«На своем легкомысленном пути через Италию французы небрежно подобрали Геную, Неаполь и сифилис. Затем они были изгнаны и лишены Неаполя и Генуи. Но они не все потеряли — сифилис ушел с ними.

К концу 1495 г. эпидемия распространилась по Франции, Швейцарии и Германии, а в 1497 г. достигла Англии и Шотландии.В августе 1495 года император Священной Римской империи Максимилиан I провозгласил, что ничего подобного этой болезни не наблюдалось раньше и что это наказание от Бога за богохульство. К 1500 году сифилис достиг Скандинавских стран, Великобритании, Венгрии, Греции, Польши и России. Это было время мировых исследований, и европейцы перенесли болезнь в Калькутту в 1498 году, а к 1520 году она достигла Африки, Ближнего Востока, Китая, Японии и Океании. [5]

Сифилис имел множество названий, обычно люди называли его в честь врага или страны, которую они считали ответственными за него.Французы назвали это «неаполитанской болезнью», «неаполитанской болезнью» или «испанской болезнью», а позже grande verole или grosse verole , «великая оспа», англичане и итальянцы назвали ее «французской оспой». болезнь »,« Галльская болезнь », « morbus Gallicus », или« французская оспа », немцы называли это« французским злом », шотландцы -« grandgore », русские -« французским злом ». «Польская болезнь», поляки и персы называли ее «турецкой болезнью», турки называли ее «христианской болезнью», таитяне называли ее «британской болезнью», в Индии ее называли «португальской болезнью». В Японии это заболевание называли «китайской оспой», и есть некоторые упоминания о том, что это явление называют «персидским огнем».[5, 8, 9]

Ранние описания болезни

В 1496 году Себастьян Брандт, наиболее известный своей работой Der Narrenschiff , «Корабль дураков», написал стихотворение под названием De pestilentiali Scorra sive mala de Franzos , повествующее о том, как болезнь распространилась по всей Европе и как ее лечили врачи. нет лекарства от этого. [1]

Иоганнис (Джованни) де Виго, итальянский хирург, назначенный хирургом Папы Юлия II, в De Morbo писал о заразности болезни, ее происхождении от полового акта с инфицированным человеком и ее быстром распространении по телу. Gallicus, 1514, пятая книга его работы Practica in arte chirurgica copiosa .Он точно описал первичный шанкр, вторичную сыпь, язвы и пустулы, ужасные ночные боли в костях и поздние «опухоли твердости скирра». Де Виго выразил мнение, что это новая болезнь. [10]

«Заражение, которое вызывает это, происходит, в частности, от совокупления: то есть сексуальных отношений здорового мужчины с больной женщиной или наоборот. … Первые симптомы этой болезни почти всегда появляются на половых органах, то есть на половом члене или вульве.Они состоят из небольших изъязвленных прыщиков, особенно коричневато-бледно-лилового цвета, иногда черного, иногда слегка бледного цвета. Эти прыщи ограничены гребнем твердой мозоли. … Потом на гениталиях появляются новые язвы… Потом кожа покрывается чешуйчатыми прыщиками или приподнятыми папулами, напоминающими бородавки. … Примерно через полтора месяца после появления первых симптомов у пациентов возникают боли, достаточные для того, чтобы вызывать у них крики боли.… Еще очень много позже (через год или даже больше после указанного выше осложнения) появляются некие опухоли твердости скирра, которые вызывают ужасные страдания ». [10]

Ульрих фон Хаттон, немецкий ученый, страдавший от «великой оспы», описал ее эффекты и лечение гваяком, или священным деревом , в своей работе De Morbo Gallico 1519 г., сам умер от этой болезни четыре лет спустя на острове Уфенау на Цюрихском озере. Фон Хуттен писал об ужасных абсцессах и язвах, ночных болях в костях, dolores osteocopi nocturne и болезнях внутренних органов, язвах мочевого пузыря и мышцах.[7]

В 1527 году Жак де Бетанкур в своей работе Новая ектения покаяния ввел термин Morbus venerus , или «венерическое заболевание». Бетенкур отверг термин morbus gallicus и предположил, что «поскольку болезнь возникает из-за незаконной любви, ее следует называть болезнью Венеры или венерической болезнью». Он также считал, что это новая болезнь, неизвестная древним и не появлявшаяся в Европе до конца 15 века. [10]

В 1530 году Джироламо Фракасторо в своей поэме Syphilis sive morbus gallicus подробно описал симптомы сифилиса и его лечение гваякумом, священным деревом , травой, изготовленной из коры деревьев семейства гваяковых, которая была привезена возвращение из Карибского бассейна и Южной Америки в Новый Свет и лечение ртутью.Фракасторо ввел термин «гумма» (L. «gumma» означает камедь или смола), относящийся к «гною, который выходит из организма и затвердевает в струпья, похожие на смолу», которые были поздними скиррозными поражениями кожи. [7]

Происхождение термина «сифилис»

Название болезни «сифилис» происходит от эпической латинской поэмы Syphilis, sive morbus gallicus «Сифилис или французская болезнь», опубликованной в 1530 году Джироламо Фракасторо (L. Hieronymus Fracastorius). Фракасторо был поэтом, математиком и врачом из Вероны в Венецианской республике, который в своей работе De contagione et contagiosis morbis впервые описал тиф и написал о contagion , заразных частицах, которые могут размножаться в человеческом теле и передаваться от от человека к человеку или при посредничестве из , которые были причиной многих эпидемических заболеваний.[4, 11, 12]

Фракасторо объединил труды историка Гонсало Эрнандеса де Овьедо-и-Вальдеса с басней Metamorposes древнеримского поэта Овидия. В стихотворении « Syphilis, sive morbus gallicus», « Fracastoro» рассказывается о мифическом пастухе по имени Сифил, который держал стада царя Алкифия. Когда засуха поразила народ Сифила, он оскорбил Бога-Солнца, хулил его и обвинил бога в засухе, а в качестве наказания Бог-Солнце поразил Сифила и его народ новой отвратительной и пахучей болезнью.[5, 6, 14, 15]

Сэр Уильям Ослер в своем биографическом эссе Fracastorius из его работы 1909 года Студент из Алабамы и другие биографические очерки написал о Сифиле:

«Он держал стада царя Алкифая, и однажды засуха была настолько сильной, что скот погиб от недостатка воды. Сифил был так разгневан, что в хороших словах оскорбил Бога-Солнца и решил отныне не приносить ему жертв, а поклоняться королю Алкифу.Пастух привлек на свой путь всех людей, и царь был вне себя от радости и провозгласил себя «в низкой сфере Земли единственным и достаточным божеством». Но Бог Солнца в ярости изгнал заразу по воздуху, земле и ручьям, и Сифил стал первой жертвой новой болезни ». [14]

Стихи из стихотворения, где Фракасторо называет болезнь в честь Сифила:

«Однажды пастырь (не доверяющий древней славе)
Обладает этими падениями, и имя ему Сифил.”

«Он впервые надел пугающие на вид бубоны.

Сначала почувствовал странные боли и бессонно провел ночь.

От него болезнь получила свое название.

Соседние пастухи ловят распространяющееся Пламя »[14, 15]

Когда Дезидерий Эразм (1466-1536) использовал термин «сифилис» в своих эссе, многие другие ученые последовали его примеру [6], см. Стр. 193. Дэниел Тернер (1667-1741) был первым английским медицинским автором, который использовал термин сифилис, а также написал об использовании «кондума» для предотвращения его передачи.[16] Однако название сифилис не использовалось в общем для описания болезни до начала девятнадцатого века. До этого времени болезнь обычно называлась французской болезнью или французской оспой, испанской оспой или просто «оспой». [6, 7]

Сифилис в XVI веке и его социальные разветвления

Через пятьдесят-сто лет после своего появления в Неаполе болезнь стала менее опасной и менее смертельной. Болезнь имела несколько различных фаз. Первые начались с язв на гениталиях, или «ямок», позже названных шанкрами.После того, как они зажили, и через несколько недель появилась генерализованная сыпь, часто сопровождающаяся лихорадкой, болями и ночными болями в костях, dolores osteocopi nocturne , описанная Von Hutton и De Vigo. [7, 8, 10] Кроме того, сыпь из бородавчатых папул часто вырывалась в области гениталий. Когда они зажили, наступил длительный латентный период, длившийся вначале месяцы, а по мере прохождения истории — несколько лет, в течение которых было мало симптомов. Последняя фаза заключалась в появлении абсцессов, язв и гуммы, о которых говорил Джироламо Фракасторо, и часто заканчивалась тяжелой слабостью, безумием или смертью.[7] Это была эта фаза болезни, из-за которой сифилис очень опасался из-за уродства, которое он вызвал, и последовавшего за этим социального остракизма. Обычные люди считали это признаком греха, за который их избегали и наказывали. [9]

В 1520-х годах историкам и врачам того времени стало ясно, что болезнь передается и распространяется половым путем. В Европе власти были настолько обеспокоены ростом венерических заболеваний, что пытались контролировать проституцию и внебрачные половые контакты.Генрих VIII Английский (годы правления 1509–1547) пытался закрыть «тушеные блюда», или публичные дома, и общественные бани Лондона. Во многих других местах были введены строгие правила для публичных домов и бань, из-за которых проститутки, страдающие заболеваниями или инфекциями, были вынуждены не работать, а смешанное купание было запрещено. [7, 8]

Писатели и врачи XVI и XVII веков разделились во мнениях относительно моральных аспектов сифилиса. Некоторые думали, что это было божественным наказанием за грех, и поэтому только суровое лечение могло вылечить его, или что людей, больных сифилисом, вообще не лечили.В 1673 году британский врач Томас Сиденхэм высказал противоположное мнение о том, что моральный аспект сифилиса не является прерогативой врача, который должен лечить всех людей без осуждения. [9]

Сифилис и медицина в 18-19 веках

В течение 18 века медицинские взгляды на эту болезнь начали развиваться. В 1736 году Жан Астрюк, французский королевский врач и профессор медицины в Монпелье и Париже, написал одну из первых великих медицинских работ по сифилису и венерическим заболеваниям, De Morbus Veneris .В 1761 году итальянский анатом и патолог Джованни Баттиста Морганьи опубликовал De Sedibus et Causis Morborum per Anatomen Indagatis , в котором писал, что симптомы сифилиса и гонореи возникают в разных условиях. [9]

Вплоть до 19-го века все еще оставалось много сомнений относительно того, являются ли сифилис и гонорея проявлением одного и того же заболевания. В 1838 году Филипп Рикор, врач и хирург, работавший под руководством Гийома Дюпюитрена, французского анатома и военного хирурга, твердо установил, что сифилис и гонорея являются отдельными заболеваниями, и дифференцировал три стадии сифилиса, а первичное поражение сифилиса получило название Шанкр Рикора.[4] В 1861 году Джонатан Хатчинсон, хирург Лондонской больницы, описал признаки врожденного сифилиса. [11] В 1893 году Жан-Альфред Фурнье, французский дерматолог, который работал дублером у Ricord, опубликовал работу о лечении болезни, но предупредил, что лекарства не существует. Он описал связь поздней стадии сифилиса с истощением и параличом, известным как tabes dorsalis. [4] В 1913 году Джозеф Уолдрон Мур и Хидейо Ногучи выделили сифилис-спирохету Spirochaeta pallida , ранее обнаруженную в 1905 году Фрицем Шаудинном, из мозга людей, умерших от состояния, называемого «общий паралич душевнобольных». , установив сифилис как причину этого состояния.[12]

Сэр Уильям Ослер (1849-1919), основатель Медицинской школы Джона Хопкинса и пионер современного медицинского и клинического образования, а затем региональный профессор медицины в Оксфорде, описал историю внезапного появления этой новой и ужасной болезни. в Европе 16 века:

«Таинственная эпидемия, доселе неизвестная, которая вселяла ужас во все сердца своей скоростью распространения, разрушительными действиями, которые она производила, и очевидной беспомощностью врачей, чтобы вылечить ее.»[13]

К началу 18 века сифилис перестал быть опасным эпидемическим заболеванием и стал более эпизодическим, чем он является сегодня. Примерно с середины 19 века до середины 20 века заболеваемость сифилисом в развитых странах снижалась, за исключением времен войны. Во время каждой из мировых войн, войны в Корее и войны во Вьетнаме заболеваемость сифилисом и венерическими заболеваниями в целом резко, но ненадолго, росла. После 1943 г. и с появлением пенициллина и введения мер общественного здравоохранения заболеваемость снова снизилась, хотя в последние десятилетия она медленно увеличивалась.[9]

Ранние методы лечения сифилиса

В начале 16 века основными средствами лечения сифилиса были гваяк, священное дерево и ртутные кожные инъекции или мази, а лечение в основном было прерогативой парикмахеров и хирургов. Также использовались потовые ванны, поскольку считалось, что индуцированное слюноотделение и потоотделение устраняют сифилитические яды.

В своей поэме 1530 г. Syphilis, sive morbus gallicus Фракасторо описал использование гваякового дерева:

».. при наружном применении для перевязки язв, абсцессов и пустул. Для внутреннего применения первое зелье пейте из стакана два раза в день: утром на восходе солнца и при свете вечерней звезды. Лечение длится до тех пор, пока Луна не завершит свой оборот по орбите и через месяц снова не соединится с Солнцем. Пациент должен оставаться в помещении, защищенном от ветра и холода, чтобы мороз и дым не ослабляли действие лекарства ». [7]

Guaiacum не был эффективным лекарством, и его альтернативой была ртуть.Ртуть использовалась для лечения эпидемических заболеваний с тех пор, как Ги де Шолиак (личный врач Папы в Авиньоне) отстаивал ее использование в своей работе La Grande Chirurgie в 1363 году, и это стало общепринятым лечением сифилиса. [7]

Парацельс (1493-1541) высмеивал использование гваякума как бесполезное и дорогое и вместо этого продвигал ртуть, а металлы были одним из излюбленных лекарств Парацельса от болезней. Однако через некоторое время он осознал его токсичность при введении в виде эликсира и прибег к использованию его либо в качестве средства, в виде мази, изготовленной из металлической ртути и втираемой в кожу, либо в качестве сукумигации, вдыхая и купая тело в ней. пары или оба одновременно.Многие врачи сомневались в эффективности ртути, особенно потому, что у нее были ужасные побочные эффекты, и многие пациенты умерли от отравления ртутью. Бек (1997) описывает типичную обработку ртутью:

«Больного, проходящего курс лечения, поместили в жаркую душную комнату и несколько раз в день энергично натирали ртутной мазью. Массаж проводился возле горячего огня, после чего пострадавшего оставляли рядом, чтобы он попотел. Этот процесс продолжался от недели до месяца или больше, а затем повторился, если болезнь не исчезла.Также использовались другие токсичные вещества, такие как купорос и мышьяк, но их лечебные эффекты также были под сомнением ». [9]

У ртути были ужасные побочные эффекты, вызывающие невропатии, почечную недостаточность, тяжелые язвы во рту и потерю зубов, и многие пациенты умерли от отравления ртутью, а не от самой болезни. Лечение, как правило, длилось годами, и возникла поговорка:

«Ночь с Венерой и жизнь с Меркурием» [8]

Герхард ван Свитен (1700-1772), австрийский армейский хирург, ввел внутреннее использование коррозионного сублимата, хлорида ртути или спирта Swietenii , который использовался для лечения сифилиса в течение многих лет, и Гвидо Бачелли в 1894 году. разработал его как инъекцию.[11] В конце 19-го века каломель, хлорид ртути, слабительное и слабительное средство, использовались в качестве лекарственного средства и в форме таблеток, а затем в виде инъекций. Были разработаны мази с аммонийной и салицилированной ртутью, и фармацевтические формулы для аммиата мази гидраргири и салицилата мази гидраргири все еще входили в Австралийский фармацевтический формуляр в 1955 году. эффекты мышьяка и разработан Salvarsan , который в народе называют «волшебной пулей» .[11, 12]

Новые открытия сифилиса и его лечение

Когда врачи поняли, что токсические эффекты ртути часто перевешивают любые преимущества, которые она могла бы иметь, они начали искать альтернативы. Польский генеральный хирург Фридрих Циттман (1671-1757) смешал лекарство, состоящее из корня сарсапариллы со следами ртути, и назвал свой эликсир Decoctum Zittmani . Английский хирург Уильям Уоллес (1791-1837) ввел йодную терапию, йодид калия с небольшими дозами ртути.В конце 19 века были опробованы различные другие металлы, такие как теллур, ванадий, платина и золото, но они не дали результата. [7]

В 1905 году немецкий зоолог Фриц Ричард Шаудинн и дерматолог Эрих Хоффманн обнаружили возбудителя болезни Spirochaeta pallida (бактерии имели спиралевидную форму и белые при темном освещении, теперь называемые Treponema pallidum ). сифилиса. В 1906 году немецкий бактериолог и ассистент Роберта Коха Август Пауль фон Вассерманн разработал тест на сифилис на сывороточные антитела фиксации комплемента — «реакцию Вассермана».[7, 11, 12]

В 1906 году Пауль Эрлих, немецкий гистологический химик из Института Роберта Коха, который позже в своей жизни основал науку о химиотерапии и иммунологии. прочтите об открытии Фрица Шаудинна. В течение нескольких лет он экспериментировал с использованием соединений мышьяка для лечения трипаносомоза. Затем Эрлих начал эксперименты с соединениями мышьяка для лечения сифилиса у кроликов. Его эксперименты не увенчались успехом, поскольку большинство более ранних мышьяков, с которыми он экспериментировал, были слишком токсичными, но в 1909 году он и его помощник Сахачиро Хата, японский бактериолог, наконец, добились успеха с соединением диокси-диамино-арсенобензол-дигидрохлорид, которое они назвали лекарством. «606» .Это привело в 1910 году к производству арсфенамина, который впоследствии стал известен как сальварсан или «волшебная пуля» , а позже, в 1912 году, неоарсфенамин, нео-сальварсан или наркотик «914» . В 1908 году Эрлих был удостоен Нобелевской премии за свое открытие. [7, 11, 12]

Альберт Людвиг Нейссер, немецкий врач, специализирующийся на дерматологии и венерологии, который использовал некоторые из более ранних мышьяков Эрлиха для лечения сифилиса, описал новое лекарство Эрлиха:

«Арсенобензол, обозначенный« 606 »,
, что бы ни принесло будущее, чтобы оправдать нынешний энтузиазм, в настоящее время на самом деле является более или менее невероятным достижением в лечении сифилиса и во многих отношениях превосходит старую ртуть — столь же ценно, как и этот. будет и дальше — из-за его чрезвычайно мощного и чрезвычайно быстрого спирохетицидного свойства.»[17]

Л. В. Харрисон, офицер медицинской службы Медицинского корпуса Королевской армии во время Первой мировой войны, описал эффективность сальварсана и неосальварсана для солдат, заразившихся сифилисом во время войны. [18] Однако мышьяк, будучи способным лечить сифилис, в то время как ртуть — нет, имел много недостатков: лечение было сложным, требовало множества инъекций в течение длительного периода времени, а также приводило к токсическим побочным эффектам. В 1916 году А. Роберт и Бенджамин Саутон открыли трипаноцидные свойства висмута, а в 1921 году Роберт Сазерак, Константин Левадити и Луи Фурнье успешно лечили сифилис висмутом.[19] Затем стало очевидно, что для того, чтобы мышьяк был эффективным, его нужно было комбинировать с небольшими дозами висмута или ртути. Мышьяк, в основном арсфенамин, неоарсфенамин, ацарсон и мафарсид в сочетании с висмутом или ртутью, затем стал основой лечения сифилиса до появления пенициллина в 1943 году [20, 21].

В 1917 году австрийский врач Юлиус Вагнер-Яурегг ввел лечение нейросифилиса с помощью лихорадки, заразив пациента малярией, а затем лечив малярию хинином.Было сделано наблюдение, что после лихорадочного заболевания симптомы нейросифилиса уменьшаются, и обоснованием этого было то, что малярию легче лечить хинином, чем сифилис ртутью или мышьяком. Фред А. Кислиг и Уолтер М. Симпсон, два американских врача, в 1936 году представили метод лечения электропирексии с использованием коротковолнового аппарата для индукции гипертермии у пациента для лечения сифилиса и гонореи. [7, 20]

В 1943 году Джон Махони, Ричард Арнольд и А.Д. Харрис представили пенициллин для лечения сифилиса.[22] Махони и его коллеги из Морского госпиталя США, Статен-Айленд, вылечили четырех пациентов с первичными шанкрами сифилиса с помощью внутримышечных инъекций пенициллина каждые четыре часа в течение восьми дней, в общей сложности 1 200 000 единиц, за это время сифилис был излечен. Это стало поворотным моментом в лечении сифилиса, поскольку было показано, что пенициллин очень эффективен при введении либо на первичной, либо на вторичной стадиях, и у него было мало побочных эффектов, сколько-нибудь значимых по сравнению с ртутью или мышьяком.Арнольд написал в 1986 году о своей ранней работе с пенициллином и сифилисом:

«Когда-то сифилис был ужасной болезнью, поражающей миллионы граждан США. До появления пенициллина лечение хэви-металлами часто приводило к тысячам смертей каждый год. Заболеваемость и смертность от самой болезни были ужасающими, затрагивая людей всех возрастов, от плода до пожилых людей ». [23]

Был ли сифилис занесен из Нового Света в Старый Свет Христофором Колумбом в 1493 году?

За последние пять веков, и особенно в прошлом веке, происхождение сифилиса вызвало большие споры среди историков, врачей, антропологов и палеонтологов.Вплоть до начала 20 века наиболее популярной теорией происхождения сифилиса было то, что это была новая болезнь, заразившаяся людьми Колумба в Новом Свете и занесенная в Старый Свет после их возвращения в Испанию 15 марта 1493 года. Альтернативная теория была выдвинута в 1934 году Ричмондом Крэнстоном Холкомбом о том, что сифилис существовал в Старом Свете до времен Колумба, а во второй половине прошлого века палеопатологи нашли возможные доказательства того, что это могло быть так.Однако недавний анализ свидетельств, проведенный Кристин Н. Харпер, Джорджем Дж. Армелагосом и другими антропологами США в 2011 году, вернулся к «колумбийской гипотезе» происхождения сифилиса. [24]

Существуют три основные гипотезы происхождения сифилиса: Колумбийская гипотеза о том, что Колумб принес сифилис из Нового Света, доколумбовая теория о том, что сифилис уже существовал в Старом Свете и превратился в более опасную форму около времен Колумба и унитарной теории, согласно которой все трепонематозы представляют собой единое заболевание, при этом сифилис является экологически обусловленным вариантом, когда социальные и экологические условия в конце 15 века благоприятствовали его передаче половым путем.[24]

Поскольку эпидемия сифилиса в Неаполе возникла через два года после возвращения Колумба в 1493 году из Эспаньолы, в научной и медицинской литературе к началу 16 века возникла вера в то, что команда Колумба заразилась этой болезнью в Новом Свете. [24] Когда Карл VIII вторгся и захватил Неаполь в 1495 году, Неаполь был населен испанскими иммигрантами и в основном защищался испанскими наемниками, которые, вероятно, уже заразились этой болезнью в Испании и которые затем передали болезнь солдатам и последователям Карла, когда они вторглись. Неаполь.[7, 11, 15, 25] Schreiber и Mathys (1987) описывают, что болезнь впервые появилась в Барселоне в 1493 году и в том же году распространилась по всей Испании. [7]

Кастильони (1946) [26], Уиллс (1996) [6] и Харпер и др. (2011) [24] заявляют, что колумбийская гипотеза подтверждается описаниями нескольких ученых 15-го и 16-го веков, таких как Фернандес де Овьедо-и-Вальдес. в 1526 году, Бартоломе де лас Касас в 1530 году, Руй Диас де Исла в 1539 году, последний врач из Барселоны, который утверждал, что лечил людей Колумба от этой болезни, и Габриэле Фаллопиус (1523-1562), все из которых утверждали, что Колумб » У экипажа появилась новая болезнь, и что похожая болезнь присутствовала на острове Эспаньола за много веков до Колумба.

Колумбийская гипотеза о том, что сифилис был занесен в Европу из Америки в 1492 году, была подтверждена в 1950-х и 1960-х годах рядом историков и врачей, таких как Харрисон (1959), Денни (1962), Гофф (1967) и Кросби (1969). . [27] Кросби (1969) и Харрисон (1959) заявляют, что два наиболее важных историка того времени, Фернандес де Овьедо-и-Вальдес и Бартоломе де лас Касас, были очевидцами условий в Эспаньоле, когда Колумб был там, и оба считали, что Колумб принес болезнь вернулась из Нового Света в Европу.[28, 29] Кросби утверждает, что и Ульрих фон Хаттон, и Руй Диас де Исла определили 1493 год как год, когда болезнь впервые появилась в Европе. Кросби цитирует слова Ульриха фон Хаттона: «В год Рождества Христова 1493 года или там эта самая гнусная и самая тяжелая болезнь начала распространяться среди людей». По мнению Кросби, трепонематоз изначально был отдельным заболеванием, которое превратилось в несколько связанных, но различных заболеваний, и что венерический сифилис — это вариант, который развился в Америке, откуда он, вероятно, был занесен в Европу с возвращением Колумба.[28]

Третьим важным ученым того времени, который верил в колумбийское происхождение сифилиса, был Руис Диас де Исла, врач из Барселоны, который опубликовал в 1539 году книгу о том, что люди Колумба заразились этой болезнью в Эспаньоле в 1492 году и что он наблюдал его быстрое распространение по Барселоне после возвращения Колумба. Де Исла писал, что лечил мужчин от этой болезни, но не осознавал, что это та же болезнь, которая опустошала Европу много лет спустя. Он назвал его Morbo serpentine , «отвратительная, опасная, ужасная болезнь».[28]

Доколумбовая теория возникла в начале 20 века. Гаррисон [11] ссылается на публикацию 1912 года Карла Судхоффа, немецкого историка медицины из Лейпцигского университета, который заявил, что эпидемия в Неаполе была тифом или паратифом. То, что сифилис присутствовал в Европе до возвращения Колумба из Эспаньолы, подтверждается тем фактом, что многие литературные произведения и религиозные указы упоминали сифилис до осады Неаполя в 1495 году, а также то, что лечение ртутью применялось с XII века для лечения различных заболеваний. инфекционные заболевания, которые, вероятно, были сифилисом.Сам Гаррисон говорит: «То, что спорадический сифилис существовал в древности и даже в доисторические времена, это вполне вероятно». [11]

В редакционной статье в JAMA в 1935 г. [25] цитируется Каппер (1926), утверждающий, что многие исторические описания проказы на самом деле были сифилисом, а сифилис у римлян описывали Цельс, Аретей и Аэций. В статье также упоминается Батлер (1933), заявивший, что исторические свидетельства того, что аневризму аорты лечил Антилл, современник Галена во времена римлян, свидетельствовали о существовании в то время сифилиса и что Цельс точно описал генитальный сифилитический шанкр.Аргумент Ричарда Холкомба в 1935 году о том, что сифилис имеет доколумбовское происхождение, был основан на описании Майкла Ангелуса Блонда, итальянского хирурга 16-го века, который идентифицировал его с болезнью, описанной греческим философом 2-го века Аврелием Корнелиусом Цельсусом и Павлом Великим. Эгина, греческий врач VII века. [25] В 1974 году два антрополога, Джон Лобделл и Дуглас Оусли, заявили, что «сифилис, вероятно, нельзя« обвинять », как это часто бывает, в какой-либо географической области или конкретной расе. Данные свидетельствуют о том, что болезнь существовала в обоих полушариях мира с доисторических времен.Вероятно, это всего лишь совпадение с экспедициями Колумба, что сифилис, ранее считавшийся «лепрой» в Европе, в конце пятнадцатого века перерос в вирулентность ». [30]

Несколько историков медицины за последнее столетие постулировали другие причины того, что сифилис был доколумбовой болезнью Старого Света — более широкое признание сифилиса со стороны общества и медицины произошло в последние эпохи, и что сифилис превратился из других трепонеальных болезней в более опасные сформировались из-за сочетания социальных, культурных и экологических изменений во времена Колумба.За последние несколько десятилетий развитие палеопатологии сделало возможным тщательную оценку скелетов Старого Света, и многие исследования опубликовали свои результаты, свидетельствующие о сифилитической болезни костей. [24, 27]

Унитарианская гипотеза, предложенная Э. Хадсоном в 1928 г. [10], гласит, что трепонематозы представляют собой обусловленные окружающей средой проявления того же заболевания, одним из вариантов которого является сифилис, при этом передача сифилиса от кожи к коже затруднена из-за развития гигиены и изменения формы заболевания. стать заболеванием, передающимся половым путем, было опровергнуто генетическими исследованиями, которые показывают, что разные подвиды трепонеума генетически отличаются и развивались разными путями.[24]

Критики недавних палеопатологических исследований указали на трудности отличить сифилис от других заболеваний, которые имели аналогичные симптомы и оставляли похожие костные рубцы, такие как проказа, остеомиелит, гипертрофическая остеоартропатия и гистиоцитоз [31, 32] В 2005 году Брюс М. Ротшильд опубликовал обзор исторических и палеопатологических данных о сифилисе. Ротшильд обнаружил, что патологические особенности остеотипа сифилиса отсутствовали в образцах людей из реколумбовой Европы, Африки и Азии.Однако образцы с признаками трепонеальной болезни были обнаружены в Северной Америке примерно 8000 лет назад. Брюс Ротшильд в качестве соавтора с Кристин Ротшильд в их обзорном исследовании в 2000 году обнаружил, что где-то между 2000 и 1800 годами назад первые идентифицированные остеотипические доказательства сифилиса были обнаружены в Северной Америке, и оказалось, что сифилис трансмутировался из-за фрамбезии. [33] Ротшильд (2005) заявляет, что очевидно, что сифилис присутствовал в Новом Свете на момент прибытия Колумба, возможно, в более легкой или не венерической форме, и есть доказательства, что он существовал в той же области Доминиканская республика, в которой он приземлился.Ротшильд также заявляет, что все доказательства трепонеальной болезни, существующие в Реколумбовой Европе, представляют собой единичные случаи, для которых более вероятны альтернативные диагнозы. [32]

Обзор палеопатологических исследований трепонеальной болезни в Новом и Старом Свете, проведенный Бейкером и Армелагосом в 1988 году, задокументировал множество находок доколумбового Нового Света, но отсутствие находок Старого Света, открытие, которое было подтверждено Пауэллом и Куком. и Ротшильдом в 2005 году. [24, 27, 32] Бейкер и Армелагос (1988) пришли к выводу, что анализ скелета американцев в доколумбовом периоде отражает трепонематоз, который распространился на Старый Свет через невенерический контакт, и что социальные и экологические условия в Европе время благоприятствовало развитию венерической передачи.Они также заявили, что быстрое распространение сифилиса по Европе примерно в 1500 г. отражало распространение вирулентного заболевания среди населения, которое ранее не подвергалось воздействию и не имело к нему иммунитета. [27] В 2008 году Харпер и др. Опубликовали всесторонний филогенетический анализ 26 географически разрозненных штаммов патогенной трепонемы , , в котором было обнаружено, что штаммы венерического сифилиса возникли недавно и были более тесно связаны со штаммами фрамбезии из Южной Америки, чем с другими невенерическими штаммами. штаммы, дополнительно подтверждающие гипотезу о том, что сифилис или прародитель бактерий пришел из Нового Света.[34]

В 2011 году Харпер и др. Проанализировали все опубликованные отчеты о трепонеальной болезни в Старом Свете в доколумбовом периоде, используя систематический подход, включающий диагностические критерии, достоверность диагноза, а также точность и надежность палеопатологического датирования и радиоуглеродного датирования. Авторы пришли к выводу, что среди 54 отчетов, которые они оценивали с использованием своих критериев, они не нашли ни одного случая трепонеальной болезни Старого Света, который имел бы как определенный диагноз, так и надежную доколумбовую дату.Они пришли к общему выводу, что доказательства происхождения сифилиса в Старом Свете отсутствуют, и что это еще раз подтверждает гипотезу о том, что сифилис или его прародитель пришли из Нового Света. [24]

Сифилис был ужасным заболеванием из-за его склонности имитировать многие медицинские расстройства, и его важность для медицины подчеркивал сэр Уильям Ослер, который в своем обращении к Нью-Йоркской медицинской академии в 1897 году озаглавил Медицина внутренних болезней как призвание сказал:

«Я часто говорю своим ученикам, что это единственное заболевание, которое им необходимо знать досконально.Знайте сифилис во всех его проявлениях и взаимосвязях, и все остальное клиническое вам будет добавлено ». [35]

С самого начала общество сильно опасалось сифилиса — из-за отталкивающих его симптомов, перенесенной боли и уродства, тяжелых последствий лечения ртутью, но больше всего из-за того, что он передавался и распространялся через неизбежная грань человеческого поведения, половой акт. Происхождение сифилиса по-прежнему является предметом дискуссий и исследований, и до начала прошлого века врачи и ученые полагали, что он был принесен в Старый Свет из Америки Христофором Колумбом.В последнее время археологи и палеонтологи нашли возможные доказательства его существования в Старом Свете до Колумба. Однако это оспаривается другими исследователями, и кажется, что все еще возможно, что Колумб действительно принес сифилис или его прародителя в Новый Свет.

Доксициклин в лечении инфекций, передаваемых половым путем | Журнал антимикробной химиотерапии

Абстрактные

Доксициклин — тетрациклин второго поколения, доступный во всем мире уже полвека.Это недорогое противомикробное средство широкого спектра действия, которое широко используется при лечении ряда бактериальных инфекций, особенно с участием внутриклеточных патогенов, а также при лечении угрей или для профилактики малярии. Физико-химические характеристики доксициклина (жирорастворимость) обеспечивают высокую диффузию в тканях и органах. Он имеет высокую биодоступность и длительный период полувыведения, что позволяет перорально принимать одну или две дневные дозы. За последнее десятилетие распространенность бактериальных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) (сифилис, хламидиоз, гонорея и инфекции Mycoplasma genitalium ), увеличилась в большинстве стран, в основном среди МСМ, многие из которых инфицированы ВИЧ.В свете растущей распространенности резистентности к схемам первого ряда некоторых агентов ИППП и недавно обновленных рекомендаций по ведению ИППП доксициклин представляется привлекательным вариантом по сравнению с другими доступными антибиотиками для лечения некоторых ИППП из-за его эффективности, хорошей переносимости и пероральное введение. Совсем недавно были оценены показания к применению доксициклина для профилактики ИППП. Учитывая возобновившийся интерес к доксициклину в лечении ИППП, этот обзор направлен на обновление фармакологии, эффективности, безопасности и устойчивости к доксициклину в этом контексте использования.

Введение

Доксициклин — это тетрациклин второго поколения, доступный во всем мире с 1967 года. Его жирорастворимость обеспечивает превосходную биодоступность и хорошее проникновение в ткани и жидкость. Доксициклин — бактериостатический антибиотик, действующий на блок синтеза рибосомального белка. Он обладает широким антибактериальным спектром, включая внутриклеточные патогены и бактерии, вызывающие инфекции, передаваемые половым путем (ИППП) ( Chlamydia trachomatis , Treponema pallidum , Neisseria gonorrhoeae и Mycoplasma genitalium ). ¹

Согласно недавно обновленным рекомендациям по ведению ИППП, доксициклин может использоваться в качестве лечения первой линии при инфекциях C. trachomatis и в качестве варианта третьей линии при лечении инфекций M. genitalium , тогда как он больше не рекомендуется при инфекциях N. gonorrhoeae из-за высокого процента штаммов, устойчивых к тетрациклину (45% в 2015 г. во Франции). ² При сифилисе имеется мало исследований по использованию доксициклина, но предполагается, что доксициклин может быть альтернативой для пациентов с гиперчувствительностью к пенициллину. ³

За последнее десятилетие заболеваемость ИППП значительно возросла в большинстве стран, в основном среди МСМ, многие из которых инфицированы ВИЧ. ^{4 , 5} Во Франции в 2015 году рост хламидиоза также наблюдался у гетеросексуальных женщин. ² Это увеличение заболеваемости ИППП поднимает вопрос о стратегиях профилактики, которые могут включать доксициклин.

В этом контексте мы стремились рассмотреть имеющиеся данные об эффективности доксициклина при основных ИППП, включая данные фармакокинетики, безопасности и устойчивости.

Фармакокинетика доксициклина

После перорального приема доксициклин легко и почти полностью абсорбируется (среднее значение около 95%) из желудочно-кишечного тракта, и наличие молока или пищи в желудке или двенадцатиперстной кишке существенно не влияет на абсорбцию. ⁶ Средние концентрации в плазме 2,6 мг / л были измерены через 2 часа после перорального приема 200 мг и упали до 1,45 мг / л через 24 часа.

Сообщается, что от 80% до 95% доксициклина в кровотоке связано с белками плазмы.

Период полувыведения доксициклина составляет 20 часов, что позволяет принимать один или два раза в день. Доксициклин более жирорастворим, чем тетрациклин, и широко распределяется в тканях и жидкостях организма. ^{7 , 8} Наибольшие концентрации обнаружены в органах выделения, таких как печень, почки и пищеварительный тракт.

В частности, доксициклин диффундирует в ЦНС, и через 4 часа после введения 200 мг доксициклина достигается средняя концентрация в спинномозговой жидкости 0,6 мг / л, что выше, чем МПК для T.pallidum (0,2 мг / л). ^{9 , 10} После седьмой дозы доксициклина (200 мг два раза в день в течение 21 дня) средний уровень доксициклина в сыворотке составил 5,8 мг / л при среднем уровне препарата в спинномозговой жидкости 1,3 мг / л. L (среднее отношение проникновения крови к спинномозговой жидкости 26%). ¹¹

Концентрация доксициклина также была измерена в семенной жидкости, показав концентрации 0,89 ± 0,07 мг / л и 0,45 ± 0,26 мг / л через 6 часов и 12 часов после введения однократной дозы 100 мг, соответственно. ¹² На сегодняшний день нет других данных о диффузии доксициклина в мочеполовых путях.

Имеются ограниченные доступные данные о фармакокинетике доксициклина в ткани прямой кишки. Однако двойное слепое рандомизированное клиническое исследование однократной дозы доксициклина 200 мг для профилактики при хирургическом вмешательстве на толстой кишке, проведенное в 1975 году, показало, что концентрации доксициклина в ткани толстой и прямой кишки были выше МПК для Chlamydia в течение 4-6 часов после лечения. доза. Это испытание также показало, что доксициклин накапливается в слое слизистой оболочки кишечника, где он может быть близко к очагу инфекции прямой кишки C.trachomatis инфекция. ¹³

В отличие от обычных тетрациклинов, доксициклин в значительной степени выводится за счет непочечных механизмов, и только от 30% до 40% выводится почками. ¹³ Кроме того, при почечной недостаточности было отмечено снижение доли доксициклина, связанного с белками плазмы и эритроцитами. Это вызывает компенсаторное увеличение непочечного клиренса (печеночного, кишечного или обоих) препарата. ¹⁴ Таким образом, сывороточные уровни и период полувыведения доксициклина не изменяются даже при тяжелой почечной недостаточности.При повторных дозах кумуляции не происходит даже у пациентов с анурией. ¹⁵ В отличие от других тетрациклинов, доксициклин не вызывает катаболического состояния у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Следовательно, ацидоза и обострения уремии не наблюдается. Таким образом, доксициклин можно безопасно назначать пациентам с почечной недостаточностью.

Вариабельность фармакокинетики доксициклина

Нет данных о влиянии пола, беременности, кормления грудью или печеночной недостаточности на фармакокинетику доксициклина. ⁶

Фармакокинетика доксициклина изучалась у пожилых людей, пациентов с недостаточным питанием и пациентов с гиперлипидемией, инфицированных пациентов и пациентов с почечной недостаточностью.

У пожилых пациентов (> 65 лет) концентрации в сыворотке были выше, чем у других возрастных групп с C _max 8–30 мг / л и концентрациями через 10 ч в диапазоне 5–10 мг. / L. ¹⁶

У пациентов с недостаточным питанием наблюдается снижение AUC, а у пациентов с гиперлипидемией наблюдается значительное увеличение AUC. ⁶

Лекарственные взаимодействия

Абсорбция ухудшается из-за сульфата железа, висмута и других антацидов, содержащих соли алюминия, кальция и магния. ^17–22 Доксициклин следует назначать за 2 часа до или через 3 часа после приема препаратов железа. ¹⁷ Не снижается при одновременном применении ранитидина. ²³

Хотя сообщалось, что доксициклин частично инактивируется в печени, некоторые источники считают это сомнительным.Однако сообщалось, что фармакокинетика доксициклина изменяется у пациентов, получающих препараты, вызывающие метаболизм в печени (рифампицин, карбамазепин…). ²⁴ Кроме того, существует несколько рисков лекарственного взаимодействия между доксициклином и антиретровирусными средствами.

Тетрациклины могут снижать активность протромбина в плазме, поэтому пациентам, получающим антикоагулянтную терапию, может потребоваться снижение дозы антикоагулянтов. ^{25 , 26}

Было показано, что период полувыведения доксициклина значительно снижен у субъектов, длительно употребляющих алкоголь, по сравнению с контрольной группой, а у некоторых пациентов концентрация доксициклина в сыворотке крови снизилась ниже общепринятого минимального терапевтического значения. концентрация при дозировке один раз в день. ²⁷

Нет опубликованных данных о возможном взаимодействии доксициклина и рекреационных препаратов: однако, учитывая фармакокинетику доксициклина, риск такого взаимодействия не ожидается.

Применение при беременности и кормлении грудью

Доксициклин имеет категорию D по классификации FDA. Таким образом, следует избегать применения доксициклина во время беременности из-за серьезных побочных эффектов, включая тератогенность, постоянное желтовато-коричневое обесцвечивание зубов после воздействия in utero и редкую фатальную гепатотоксичность, ²⁸ , и поэтому он противопоказан после пятой недели беременности.Однако, несмотря на эту категоризацию как агент класса D, доксициклин был одобрен FDA для использования у беременных женщин после воздействия биологических агентов, включая Bacillus anthracis , Yersinia pestis и Francisella tularensis . ²⁸

Недавно систематический обзор доксициклина у беременных женщин выявил профиль безопасности, значительно отличающийся от профиля безопасности тетрациклина, без корреляции между использованием доксициклина и тератогенными эффектами во время беременности или окрашивания зубов у детей. ²⁹

Хотя доксициклин производит измеримый уровень молока, он не противопоказан в период кормления грудью.

Безопасность доксициклина у взрослых

Доксициклин обычно хорошо переносится.

В обзоре безопасности доксициклина основными нежелательными явлениями были эрозия пищевода (55%) и светочувствительность (36%). ³⁰ В клинических испытаниях наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были желудочно-кишечные эффекты (0.54% побочных эффектов в исследовании с участием 1653 пациентов, получавших доксициклин 100-200 мг / день в течение 4-20 дней по поводу инфекции дыхательных путей, до 51,7% у 120 пациентов, получавших доксициклин 100 мг два раза в день в течение 10-20 дней для лечения ранняя болезнь Лайма) и кожные реакции: от 0,42% (в исследовании с участием 1653 пациентов) до 30,5% (среди 36 пациентов с бессимптомными аневризмами брюшной аорты, которым давали доксициклин по 100 мг два раза в день в течение 6 месяцев). ³⁰

Желудочно-кишечные расстройства

Сообщается, что при приеме доксициклина желудочно-кишечные расстройства реже, чем при приеме тетрациклина, и включают тошноту, эпигастралгию, диарею, анорексию, глоссит, энтероколит и анальный или генитальный кандидоз. ³¹

Тетрациклины откладываются в зубах, вызывая необратимое изменение цвета и гипоплазию эмали. Однако доксициклин меньше связывается с кальцием, чем другие тетрациклины, и эти изменения наблюдаются реже. ³¹

Язвы пищевода могут быть особой проблемой, если капсулы или таблетки принимаются с недостаточным количеством жидкости или в положении лежа. Чтобы снизить этот риск, доксициклин теперь выпускается только в виде таблеток. ³¹

Кожные заболевания

Доксициклин может вызывать светочувствительность, сыпь и эритродермию. ³² Фоточувствительность — главный дерматологический побочный эффект доксициклина. Недавно был опубликован систематический обзор фототоксичности доксициклина. ³³ Анализ публикаций показал, что частота фототоксических реакций, связанных с доксициклином, колеблется от 6% до 42%. ³³ Клинические проявления фототоксической реакции на доксициклин включают ощущение солнечного ожога на участках, подвергшихся воздействию солнца, слегка пальпируемые эритематозные бляшки, маленькие папулы, умеренную или сильную боль или зуд, а также волдыри. ³³ Другой возможный симптом фототоксической реакции на доксициклин — фотоонихолиз. ³⁴

Нарушения иммунной системы

Доксициклин может быть связан с аллергическими реакциями: крапивницей, сыпью, зудом, ангионевротическим отеком, анафилактической реакцией, ревматоидной пурпурой, перикардитом и обострением ранее существовавшей красной волчанки.

Нарушения ЦНС

Доксициклин редко ассоциируется с доброкачественной внутричерепной гипертензией. ^{35 , 36} Симптомы: головные боли, шум в ушах, потеря зрения, диплопия, тошнота и рвота. При повышении внутричерепного давления лечение доксициклином следует прекратить. Тем не менее, тетрациклин является наиболее часто используемым лекарством.

Рекомендуемая дозировка доксициклина

Обычная доза доксициклина для взрослых составляет 200 мг один или два раза в день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 300 мг в сутки. ³⁷

При ИППП рекомендуемые дозировки в зависимости от заболеваний и рекомендации представлены в таблице 1.

Рекомендуемые дозировки доксициклина и других антибиотиков для лечения ИППП в соответствии с несколькими рекомендациями

Рекомендуемые дозировки доксициклина и других антибиотиков для лечения ИППП в соответствии с несколькими рекомендациями

Устойчивость к доксициклину

Бактериальные возбудители ИППП изначально чувствительны к доксициклину; однако действие тетрациклинов на рибосомы и синтез белка может зависеть от 4 механизмов, ведущих к приобретенной бактериальной устойчивости: отток, который является наиболее распространенным механизмом; ферментативная инактивация лекарств; мутация-мишень, соответствующая мутации в гене 16S рРНК; и белки рибосомальной защиты. ³⁸ Устойчивость приобретается посредством горизонтального переноса генов плазмид, транспозонов или вставных элементов, или посредством мутаций. В настоящее время распознается более 40 различных детерминант приобретенной устойчивости к тетрациклину, то есть 38 генов tet (устойчивость к тетрациклину), 3 или генов (устойчивость к окситетрациклину) и 1 ген tcr . ³⁹ Среди них генов tet , обеспечивающих отток или рибосомную защиту, были идентифицированы у Chlamydia [ tet (C) / отток], Mycoplasma [ tet (M) / рибосомная защита], Neisseria [ tet (B) / отток, tet (M), tet (O), tet (Q) и tet (W) / рибосомная защита]) и Treponema [ tet (B) / отток]. ³⁹

Исследования, посвященные изучению устойчивости возбудителей ИППП к противомикробным препаратам, в целом редки. Действительно, N. gonorrhoeae является единственным возбудителем ИППП, для которого тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам может проводиться в плановом порядке при использовании культуры для диагностики, при этом другие возбудители ИППП не подлежат культивированию ( T. pallidum ) и демонстрируют очень требовательный рост ( M. genitalium ) или требующие особых условий, таких как клеточные линии, как для культивирования, так и для тестирования чувствительности к противомикробным препаратам ( C.trachomatis ), ⁴⁰ , что приводит к ограниченному количеству исследований чувствительности к противомикробным препаратам, доступным в литературе. Такие исследования в основном проводились на β-лактамах (для N. gonorrhoeae ), макролидах и фторхинолонах; данные о распространенности и характеристиках устойчивости к доксициклину остаются еще более редкими. Они будут представлены позже для каждого патогена, но примечательно, что сравнения исследований ограничены отсутствием стандартных процедур для оценки in vitro чувствительности к антибиотикам внутриклеточных патогенов и патогенов с требовательным ростом и отсутствием конкретных клинических контрольных точек для клинических штаммов. классификация на чувствительные, промежуточные или устойчивые к доксициклину.

Доксициклин при сифилисе

Согласно рекомендациям CDC, при сифилисе, независимо от стадии, доксициклин предлагается в качестве альтернативы пациентам с аллергией на пенициллин и противопоказанием к десенсибилизации. ^{5 , 41} Европейское руководство по лечению сифилиса 2014 г. рекомендует использование доксициклина при сифилисе в случаях аллергии на пенициллин или отказа от парентерального лечения. ⁴² Однако на основе антибактериальной активности, фармакокинетики и безопасности мало исследований оценивали использование доксициклина в комбинации или в качестве замены пенициллина при сифилисе.Это нерандомизированные исследования. Эти исследования представлены в Таблице 2. Эти исследования с различными дизайнами или методологиями показали, что доксициклин может быть подходящим выбором для лечения сифилиса по сравнению с пенициллином. ^43–46 Во всех этих исследованиях не сообщалось о безопасности схемы лечения, особенно доксициклина.

Исследования доксициклина при сифилисе

Исследования доксициклина в сифилис

Недавно был проведен метаанализ опубликовано лечение сифилиса. ⁴⁷ Эффективность цефтриаксона оказалась эквивалентной эффективности пенициллина при лечении раннего сифилиса с точки зрения скорости серологического ответа и частоты неудач лечения. Авторы считают, что по сравнению с доксициклином / тетрациклином цефтриаксон более подходит для использования в качестве заменителя пенициллина при лечении раннего сифилиса. ⁴⁷

Кроме того, в нескольких отчетах о случаях было задокументировано использование доксициклина в конкретных клинических условиях инфекции сифилиса. Сообщалось об успешном лечении нейросифилиса доксициклином по 200 мг два раза в день в течение 28 дней у двух ВИЧ-инфицированных пациентов. ⁴⁸ В этой дозировке доксициклин хорошо переносился, за исключением желудочного расстройства, головокружения и боли в животе (у каждого пациента), которые прошли спонтанно. Бессимптомный нейросифилис часто встречается у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые относятся к группе высокого риска сифилиса. ^{49 , 50} В то время как CDC рекомендует пероральный доксициклин в качестве альтернативной терапии только для лечения первичного и вторичного сифилиса, Национальные рекомендации Соединенного Королевства рекомендуют доксициклин в качестве альтернативного средства для лечения нейросифилиса. ⁵¹

Данных об использовании доксициклина при сифилитическом увеите немного. При этой локализации рекомендуется лечение бензилпенициллином. В самых последних тематических исследованиях из 85 случаев сифилитического увеита доксициклин использовался в 5 случаях и был эффективен во всех случаях. ⁵²

У ВИЧ-инфицированных пациентов с аллергией на пенициллин ВИЧ-инфицированные пациенты с аллергией на пенициллин успешно лечили остит и гепатит при вторичном сифилисе 100 мг доксициклина два раза в день в течение 6 недель и 21 дня соответственно. ^{53 , 54}

Рекомендуемым лечением отосифилиса является внутривенная терапия пенициллином с частотой ответа от 23% до 31%. Лечение доксициклином (200 мг два раза в день в течение 21 дня) при отосифилисе было оценено у 19 пациентов.Лечение хорошо переносилось: у одного пациента развилась незначительная аллергия на доксициклин, а у двух пациентов появилась легкая тошнота. Это исследование продемонстрировало, что доксициклин при отосифилисе дает аналогичный результат с улучшением слуха на 47,4% по отчетам пациента и на 36,8% по аудиограмме, и предполагает, что доксициклин может быть эффективным альтернативным лечением отосифилиса. ⁵⁵

Стандартная доза 200 мг в день приводит к концентрации в спинномозговой жидкости выше, чем T.pallidum MIC. ¹⁰ Однако, в серии случаев или в отчетах о случаях, доза 200 мг два раза в день использовалась в случае нейросифилиса или отосифилиса с благоприятной безопасностью и эффективностью. ^{48 , 55} Эта доза также приводит к концентрации в спинномозговой жидкости, которая в 2 раза выше. ¹¹

Устойчивость к доксициклину и T. pallidum

Хотя серологическая недостаточность, определяемая как отсутствие 4-кратного снижения титров быстрых плазменных реагинов (RPR) после терапии, наблюдалась у пациентов, получавших доксициклин (например, 15% пациентов в недавнем исследовании Salado-Rasmussen et al. al. ⁴⁶ ), исследования устойчивости, которые могли бы объяснить неэффективность лечения, не проводилось, и в настоящее время уникальное исследование касается устойчивости к доксициклину T. pallidum . В этом исследовании Xiao et al. ⁵⁶ исследовали наличие точечной мутации G1058C в гене 16S рРНК, связанной со сниженной чувствительностью к доксициклину, и не обнаружили мутации среди 2253 образцов цельной крови, взятых у китайских пациентов со вторичным или латентным сифилисом в период с 2013 по 2015 год.

Доксициклин при

C. trachomatis — самый распространенный бактериальный агент ИППП во всем мире, которым в любой момент времени инфицировано 100 миллионов взрослых. ⁵⁷ Рекомендуемый режим лечения хламидийных инфекций приведен в таблице 1. ³ Метаанализ 12 рандомизированных клинических испытаний азитромицина по сравнению с доксициклином для лечения урогенитальной хламидийной инфекции продемонстрировал, что лечение было одинаково эффективно, с микробной инфекцией. процент излечения 97% и 98% соответственно. ⁵⁸ В одном недавнем исследовании эффективность режима доксициклина достигла 100%. ⁵⁹

Однако у МСМ, у которых распространенность инфекции C. trachomatis высока, имеющиеся данные позволяют предположить, что распространенность ректальной инфекции C. trachomatis выше, чем уретральной инфекции, и ректальной инфекции . При инфекции C. trachomatis сообщалось о неэффективности лечения до 22% при схеме однократного приема азитромицина по сравнению с 8% при применении доксициклина. ⁶⁰

Обобщенные данные о доксициклине при ректальной инфекции C. trachomatis , представленные в таблице 3, позволяют предположить, что доксициклин (100 мг два раза в день в течение 7 дней) может быть более эффективным, чем азитромицин (однократная доза 1 г). ^60–62 Недавно в метаанализе и систематическом обзоре были проанализированы данные об эффективности доксициклина при ректальной венерической лимфогранулеме (LGV) у МСМ. ⁶³ Этот метаанализ показал, что совокупная эффективность лечения составляет 98,5% (96.3% –100%; I ² = 0%) для доксициклина 100 мг два раза в день в течение 21 дня. Эти данные, а также недавний обзор клинических случаев подтверждают, что доксициклин в этой дозировке и продолжительности (21 день) является терапией первой линии для ректального LGV. ^{63 , 64}

доксициклине при ректальном лечении C. trachomatis инфекции

Данные по доксициклину при ректальном применении C. trachomatis инфекции

Фармакокинетические данные могут объяснить более высокую эффективность доксициклина при ректальной хламидийной инфекции по сравнению с азитромицином. Действительно, в отличие от азитромицина, доксициклин хорошо растворяется в липидах, что способствует его быстрому всасыванию в тканях.

Устойчивость к доксициклину и C. trachomatis

Несмотря на отсутствие последних данных по МИК для C. trachomatis , в литературе сообщалось о низких значениях МИК доксициклина: МИК ₉₀ обычно ≤0,125 мг / л. ^{40 , 65 , 66} Интересно, что минимальные хламидицидные концентрации доксициклина (МКК) варьировались в зависимости от клинической картины и бактериального серовара, при этом МКК были ниже в случаях бессимптомной инфекции, чем при пахлоидном воспалении шейки матки. заболевания, а самые высокие значения MCC наблюдались для сероваров Ia и J при слизисто-гнойном цервиците и воспалительном заболевании органов малого таза. ⁶⁶ Напротив, не наблюдалось различий в MIC или MCC между изолятами, извлеченными в случае неэффективности лечения или стойкости, по сравнению с изолятами, полученными с одним эпизодом. ⁴⁰ Исходя из этих данных и показателей успешности лечения ожидается, что устойчивость к патогенам будет низкой. Тем не менее, сообщалось о изолятах, устойчивых к тетрациклину и доксициклину, и изолятах, устойчивых к нескольким антибиотикам, причем некоторые из них, но не все, были вовлечены в рецидивирующую или стойкую инфекцию. ^67–69

Эти изоляты продемонстрировали МПК доксициклина> 4 мг / л, иногда> 64 мг / л, с особенностями содержания как доминирующей чувствительной, так и второстепенной (<1%) устойчивой субпопуляции, определяющей гетеротипическую устойчивость. ^{67 , 68 , 70} Два дополнительных исследования показали роль гетеротипической устойчивости в персистирующей инфекции. ^{70 , 71} В последнее время возникли разногласия относительно гетеротипической резистентности C. trachomatis с двумя штаммами, первоначально описанными как устойчивые к тетрациклину, которые впоследствии были обнаружены чувствительными к тетрациклину с помощью тестов на устойчивость к тетрациклину и WGS. ⁷² Другие авторы предположили, что стойкость, а не устойчивость к антибиотикам может объяснить терапевтическую неудачу, поскольку патоген может сохраняться в спокойном, жизнеспособном, но не культивируемом состоянии, более нечувствителен к антибиотикам в клетках-хозяевах. ⁷³

По оценкам, в США ежегодно происходит 820 000 новых случаев инфицирования N. gonorrhoeae , из них ⁷⁴ МСМ подвержены высокому риску гонореи. Рекомендации по лечению инфекций, вызванных N. gonorrhoeae , представлены в таблице 1. Рекомендации различаются в отношении использования азитромицина в сочетании с цефтриаксоном или цефиксимом и использования доксициклина в терапии спасения.В своей рекомендации от 2016 года Французское общество дерматологов заявило, что азитромицин может быть активен при гонорее только в высоких дозах (2 г), что затем вызывает серьезные проблемы с пищеварением. Следовательно, этому антибиотику в настоящее время нет места в этом показании, тем более что резистентность появилась быстро. ⁷⁵ Распространенность устойчивости к азитромицину к N. gonorrhoeae в рамках Проекта США по надзору за гонококковыми изолятами (GISP) в 2014 г. составила 2,5%. азитромицина в качестве второго противомикробного агента является предпочтительным.Однако в случае аллергии на азитромицин доксициклин (100 мг перорально два раза в день в течение 7 дней) можно использовать вместо азитромицина в качестве альтернативного второго противомикробного средства при использовании в комбинации с цефтриаксоном или цефиксимом. ³ Однако Французское общество дерматологов в 2016 году отказалось от использования тетрациклинов при гонококковой инфекции. ⁷⁵

Устойчивость к доксициклину и N. gonorrhoeae

Возникновение устойчивости гонококков к тетрациклину стало широко распространенным в начале 1980-х годов. ⁷⁷ В настоящее время у N. gonorrhoeae развился значительный уровень устойчивости к различным антибиотикам, и MDR / XDR N. gonorrhoeae теперь считается супербактериями, вызывающими серьезную озабоченность в области общественного здравоохранения. ^78–81

Устойчивость к тетрациклинам связана с присутствием гена tet (M) на конъюгированных плазмидах, среди которых конъюгативные плазмиды голландского и американского типов были наиболее распространенными, что приводило к высокому уровню перекрестной устойчивости к тетрациклин, доксициклин и миноциклин, а также хромосомные мутации, связанные с менее повышенным MIC. ^80–83 Следует отметить сосуществование хромосомной и плазмидной устойчивости к тетрациклину у устойчивых изолятов. ⁸⁴

Распространенность устойчивости к тетрациклину у N. gonorrhoeae зависит от периода времени и страны выделения штамма и описывается в 12–100% исследованных изолятов (недавний обзор см. В Młynarczyk-Bonikowska и др. , ⁸¹ 2016). Большинство исследований относятся только к тетрациклину, предел устойчивости которого составляет ≥2 мг / л.Если мы рассмотрим исследования, которые специально тестировали доксициклин и, в отсутствие конкретной точки разрыва устойчивости для доксициклина, сохраняли точку разрыва тетрациклина для оценки устойчивости к доксициклину, в большинстве исследований сообщалось о показателях устойчивости к доксициклину более 50% (от 8,6% до 99%). ^{81 , 85–89}

Уровни устойчивости также могут варьироваться в зависимости от штаммов N. gonorrhoeae , циркулировавших на момент исследования, таких как ST 611, характеризующийся МЛУ, включая устойчивость к тетрациклину, в Италии и ST 1405 в Польше, ^{81 , 90 , 91} и среди изучаемой популяции, поскольку процент устойчивых к тетрациклину изолятов был выше у изолятов от МСМ, чем у изолятов от мужчин, практикующих секс с женщинами. ^{92 , 93}

Устойчивость к доксициклину обычно связана с устойчивостью к другим классам антибиотиков; например, из изолятов 2009–10 с пониженной чувствительностью к цефиксиму, о которых сообщил CDC, все они проявляли устойчивость к тетрациклину. ⁷⁹

Доксициклин является препаратом третьей линии, рекомендованным для лечения стойкой инфекции M. genitalium после азитромицина и моксифлоксацина (см. Таблицу 1).В этих случаях доксициклин (100 мг два раза в день в течение 14 дней) уничтожил M. genitalium примерно у 30% пациентов. ⁹⁴ В трех рандомизированных контролируемых испытаниях сравнивали терапию азитромицином и доксициклином у мужчин с уретритом. Два испытания показали превосходство азитромицина по сравнению с доксициклином в микробиологическом излечении M. genitalium ( P = 0,002), с показателями излечения азитромицина и доксициклина в диапазоне от 67% до 87% и от 31% до 45%. , соответственно. ^{95 , 96} Третье и самое последнее испытание не выявило существенной разницы в эффективности азитромицина (1 г) и доксициклина (100 мг два раза в день в течение 7 дней), а также высокой степени неэффективности лечения при использовании обеих схем (40 % против 30%, P = 0,41), ⁹⁷ , что позволяет предположить, что эффективность однократной терапии азитромицином снижается.

Устойчивость к доксициклину и M. genitalium

Информация об антимикробной чувствительности M.genitalium мало из-за ограниченного числа штаммов, выделенных из клинических образцов. В исследованиях, сообщающих о МПК доксициклина, обычно обнаруживаются низкие значения МПК, т.е. 5 штаммов с МПК от ≤0,008 до 0,031 мг / л ⁹⁸ и 14 штаммов с МПК от 0,06 до 0,12 мг / л (МПК ₅₀ = 0,12 мг / л). L). ⁶⁵ Однако исследование in vitro на чувствительность к противомикробным препаратам, проведенное с использованием как разведения в бульоне (23 изолята), так и количественной ПЦР (17 изолятов), показало диапазон МИК 0.063–1 мг / л, что указывает на то, что штаммы проявляют пониженную чувствительность к доксициклину (1 мг / л), но эти изоляты остаются редкими. ⁹⁹ Наконец, недавнее более крупное исследование показало, что 2 изолята из 103 показали МПК> 8 мг / л, в то время как для других изолятов МПК варьировались от <0,125 до 2 мг / л. ¹⁰⁰ Однако МПК доксициклина не коррелировали с результатами лечения в этом исследовании. Что касается молекулярного обнаружения мутаций, опосредующих устойчивость, в основном изучались макролиды и фторхинолоны, и, насколько нам известно, мутации, связанные с устойчивостью к тетрациклину, до сих пор не идентифицированы в M.Гениталии . В целом, МПК в основном указывают на чувствительность M. genitalium к доксициклину, а редкие изоляты с пониженной чувствительностью не могут объяснить низкую эффективность доксициклина (<50%) при лечении инфекций M. genitalium . ^{94 , 101} Принимая во внимание появление штаммов M. genitalium MDR (устойчивых к макролидам и фторхинолонам), представляется важным выяснить причины низкой эффективности доксициклина, помимо плохого соблюдения пациентом режима лечения. . ¹⁰²

Перспективы применения доксициклина при ИППП

Недавно пероральная доконтактная профилактика (ДКП) с использованием комбинации антиретровирусных препаратов тенофовира и эмтрицитабина была рекомендована для профилактики ВИЧ-инфекции среди лиц из группы высокого риска, включая МСМ. ¹⁰³ В сентябре 2015 года ВОЗ рекомендовала предлагать ДКП всем людям, подвергающимся значительному риску заражения ВИЧ, включая МСМ. ¹⁰⁴ Недавний метаанализ показал, что МСМ, использующие PrEP, значительно чаще приобретали N.gonorrhoeae , C. trachomatis или сифилис по сравнению с МСМ, не использующим PrEP. ¹⁰⁵ Рекреационное употребление наркотиков среди МСМ и его связь с рискованным сексуальным поведением были зарегистрированы на международном уровне и в Западной Европе, где передача ВИЧ и других ИППП остается высокой. Это частично объясняет, почему МСМ относятся к группе высокого риска ИППП. ¹⁰⁶ Эти практики, называемые «ChemSex», определяются как использование определенных расслабляющих сексуальных наркотиков (амфетаминов, синтетических катинонов) до или во время секса с конкретной целью облегчения или улучшения секса. ¹⁰⁶

В этом контексте доксициклин в настоящее время оценивается для профилактики с целью снижения заболеваемости сифилисом и другими ИППП. Было оценено, что профилактика доксициклином снижает заболеваемость сифилисом среди ВИЧ-инфицированных МСМ, имеющих половые контакты с высоким риском. ¹⁰⁷ Тридцать МСМ с сифилисом были рандомизированы для получения либо ежедневной профилактики доксициклином, либо для оказания помощи в чрезвычайных обстоятельствах с выплатой поощрительных выплат за то, чтобы они не страдали от ИППП. Субъекты, получавшие доксициклин, имели значительно меньшую вероятность положительного результата теста на какие-либо выбранные ИППП (гонорея, , Chlamydia, , сифилис или любая их комбинация; OR = 0.27; ДИ = 0,09–0,83) по сравнению с управлением на случай непредвиденных обстоятельств. Один пациент прекратил прием доксициклина из-за гастроэзофагеального рефлюкса, связанного с приемом препарата. В другом недавнем исследовании, представленном на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям 2017 года, изучалась постконтактная профилактика (ПКП) доксициклином у МСМ, включенных в открытое исследование доконтактной профилактики (испытание ANRS Ipergay). ¹⁰⁸ Участники ( n = 232) были рандомизированы для получения доксициклина (2 таблетки по 100 мг) в течение 72 часов после полового акта без презерватива или отказа от ПКП.Частота ИППП ( инфекция C. trachomatis и сифилис) в течение периода исследования была значительно ниже в группе ПКП по сравнению с отсутствием ПКП: 24% против 38,8% для HR 0,53 (95% ДИ = 0,47–1,47, P = 0,008). HR для гонореи, хламидиоза и сифилиса по отдельности составлял 0,83 (95% ДИ = 0,47–1,47, P = 0,52), 0,30 (95% ДИ = 0,13–0,70, P = 0,006) и 0,27 (95%). % ДИ = 0,07–0,98, P < 0.05) соответственно. В этом исследовании безопасность доксициклина была благоприятной: только 8 пациентов (3,45%) прекратили прием ПКП из-за нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Вопросы о доксициклине в профилактике бактериальных ИППП касаются безопасности и риска приобретенной резистентности. Использование доксициклина в клинической практике для профилактики ИППП, в частности, C. trachomatis и сифилиса, до сих пор не подтверждено и ожидает дальнейшего анализа.

Выводы

Доксициклин имеет преимущества (доступен во всем мире, недорого, перорально, хорошо переносится) при лечении ИППП.При лечении сифилиса имеющиеся результаты свидетельствуют в пользу эффективности, сравнимой с антибиотиками, рекомендованными с более простыми способами применения, и предполагают, что пероральный доксициклин может быть рассмотрен при этом показании, включая нейросифилис. При инфекции C. trachomatis доксициклин остается одним из рекомендуемых антибиотиков первой линии на основании фармакокинетики, безопасности и высоких показателей клинического излечения, хотя он больше не рекомендуется при инфекциях N. gonorrhoeae на основании высоких уровней резистентности. или рекомендуется в качестве лечения третьей линии M.genitalium на основании низкой клинической эффективности, еще не связанной с устойчивостью к противомикробным препаратам. Несмотря на сообщения о некоторых случаях терапевтической неудачи, резистентность к доксициклину проявлялась редко у возбудителей ИППП, за исключением N. gonorrhoeae , и не была систематически связана с неудачей лечения; однако во всем мире ему уделяется гораздо меньше внимания, чем устойчивости к макролидам или фторхинолонам. В глобальном контексте повсеместного роста устойчивости к противомикробным препаратам, в настоящее время невозможно проверить чувствительность к доксициклину в повседневной практике на возбудителей ИППП, отличных от N.gonorrhoeae ухудшает исследования, связанные с изучением восприимчивости к генотипу патогена или серовара к исходу лечения, и поэтому требует дальнейшей разработки для улучшения лечения ИППП.

Наконец, имеются предварительные данные об использовании доксициклина для профилактики ИППП, которые демонстрируют значительную эффективность в сокращении числа вновь приобретенных ИППП у леченных субъектов. Однако показания и условия использования должны быть уточнены.

Декларации прозрачности

Не подлежат декларированию.

Список литературы