Содержание

Вегето-сосудистая дистония

Кучумова Ирина Евгеньевна

Невролог

Диагноз вегето-сосудистая дистония (ВСД) знаком большинству людей, обратившихся к врачу в молодом возрасте с жалобами на головные боли, головокружение, сердцебиение, нарушение сна. Симптомы этого заболевания появляются вне зависимости от возраста, даже у детей.

Так что же такое вегето-сосудистая дистония? Ответить на этот вопрос одним предложением невозможно. И несмотря на то, что ВСД сегодня — одно из самых распространенных заболеваний, оно до сих пор преподносит все новые неприятные сюрпризы и пациентам, и врачам. Давайте попробуем разобраться, что же это за явление.

Вегето-сосудистая дистония — это широкое и разнообразное понятие, включающее проявление всех форм нарушения вегетативных функций. Это заболевание часто возникает на фоне хронического стресса и является по своей сути болезнью адаптации.

  • Особенно подвержены этому недугу следующие категории населения: подростки, у которых происходит гормональная перестройка на фоне больших нагрузок в школе, выпускных экзаменов;
  • люди, работающие по 12-14 часов в сутки;
  • женщины в климактерическом периоде.

У людей, испытывающих хронический стресс, возникает перегрузка организма. Это приводит к дисбалансу, происходит срыв адаптационных возможностей. В первую очередь страдают регуляторные системы, что приводит к нарушению работы внутренних органов и сосудов. Клинические проявления вегетативных нарушений отличаются большим разнообразием в зависимости от возраста, пола, уровня артериального давления.

Первой страдает ранимая сердечно-сосудистая система. При этом появляются такие симптомы, как сердцебиение, боли в левой половине грудной клетки, повышение или понижение артериального давления, частый или замедленный пульс, утомляемость, раздражительность, нарушение сна, головные боли, головокружение, неприятные ощущения в конечностях (чувство ползанья» мурашек», онемение).

Одновременно могут быть вегетативные кожные расстройства, изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (нарушение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, поносы или запоры). У детей часто появляются нарушения в деятельности дыхательной системы в виде чувства нехватки воздуха, одышки. Другим характерным признаком вегетативных нарушений, также характерным для детей, является нарушение терморегуляции, проявляющееся повышением температуры (37.0-37.5) в подмышечных впадинах при нормальной температуре кожи лба. Это повышение температуры незначительное, но иногда может держаться очень продолжительный период, до нескольких месяцев.

Диагноз вегето-сосудистая дистония отражает функциональные нарушения в организме. Значит, можно говорить об обратимости этих нарушений, и вегето-сосудистая дистония поддается лечению. Казалось бы, все просто — врач выпишет таблетки, пациент пройдет курс лечения, и все будет хорошо. Но лечение ВСД предполагает восстановление адаптационных возможностей организма (подорванных хроническим стрессом), а для этого не достаточно одной только медикаментозной терапии. Комплекс лечения включает в себя рекомендации по режиму труда и отдыха, режиму питания, медикаментозную и не медикаментозную терапию и подбирается индивидуально с учетом типа вегетативной дисфункции и личности человека.

Хочу обратить Ваше внимание на то, что сейчас мы говорим о вегето-сосудистой дистонии как о самостоятельном диагнозе, а не о синдроме в рамках другого заболевания. Ведь если первопричиной является, например, эндокринная патология, а ВСД выступает одним из проявлений этого заболевания, его последствием, говорить о лечении вегето-сосудистой дистонии не имеет смысла — лечить надо основное заболевание, а не отдельные его симптомы. Поэтому ВСД предполагает тщательное обследование для исключения других патологий.

Но встает другой вопрос: если это функциональные нарушения, то есть ВСД — далеко не самое серьезное заболевание, может, все само пройдет? Может быть, но вегетативные нарушения в юности часто приводят к развитию гипертонической болезни или ишемической болезни сердца в зрелом возрасте.

Вегето-сосудистую дистонию все-таки лучше лечить. Целесообразно выделять 10-14 дней в год на проведение комплексной терапии. Регулярность проведения этих мероприятий позволяет не только предупредить обострение, но и уменьшить их проявления, а в результате значительно повысятся энергетические ресурсы организма.


Вегето-сосудистая дистония

Такая распространенная патология, как вегето-сосудистая дистония (ВСД), представляет собой комплекс функциональных расстройств, спровоцированный нарушением регуляции тонуса сосудов вегетативной нервной системой. В отсутствие лечения ВСД может привести к развитию осложнений, к числу которых относятся неврозы, гипертоническая болезнь и т.д. Официальная медицина рассматривает эту патологию скорее не как самостоятельный диагноз, а как комплекс симптомов, который, впрочем, существенно снижает качество жизни пациента и может привести к утрате трудоспособности.

Панические атаки и другие симптомы ВСД наблюдаются у 8 из 10 человек. Каждый третий случай требует помощи специалиста – невролога или терапевта. В большинстве случаев первые проявления вегето-сосудистой дистонии бывают у детей, тогда как у взрослых обычно диагностируют уже серьезные нарушения работы систем организма, спровоцированные этим заболеванием.
В 70% случаев данная патология выявляется у женщин.

Симптомы вегето-сосудистой дистонии

Проявления этой патологии могут затрагивать самые разные органы и системы человеческого организма – как вместе, так и по отдельности. К наиболее распространенным симптомам ВСД относятся:

  • сердечно-сосудистые – учащение или замедление сердечного ритма, аритмия, перепады артериального давления, бледность кожных покровов, «ледяные» на ощупь конечности, а также болезненные ощущения и дискомфорт в области сердца, справиться с которыми не помогает прием нитроглицерина;
  • гипервентиляция – у пациента создается впечатление недостаточного количества воздуха, он дышит часто и неглубоко. Уровень углекислого газа в крови при этом снижается, что может спровоцировать развитие головокружения, мышечные спазмы, онемение кожи на некоторых участках тела и т.д.;
  • еще один распространенный симптом вегето-сосудистой дистонии – это синдром раздраженного кишечника. Пациент страдает от болей и спазмов в животе, частых позывов на дефекацию, а также метеоризма и болезненного вздутия. Это не весь перечень возможных нарушений со стороны органов пищеварения: у некоторых пациентов бывают также тошнота и рвота, отрыжка и дисфагия, а также боли в желудке. При этом обследование у гастроэнтеролога не выявляет каких-либо нарушений;
  • учащение мочеиспускания в отсутствие признаков инфекции или органических поражений мочевыделительной системы;
  • повышенное потоотделение, пи котором чаще всего у больного постоянно мокрые подмышки и ладони;
  • особенно характерный для женщин и детей признак вегето-сосудистой дистонии – это нарушение терморегуляции. При этом незначительное повышение температуры может сопровождаться выраженным ознобом;
  • наконец, ВСД способна провоцировать у взрослых пациентов развитие различных сексуальных расстройств. Это нарушения эрекции – вплоть до полной импотенции – и преждевременная эякуляция у мужчин, пониженное либидо и неспособность испытывать оргазм у женщин.
    Лечение вегето-сосудистой дистонии
    поможет в полном объеме восстановить способность получать удовольствие от интимных отношений!

Причины развития ВСД

Чаще всего развитие этой патологии обусловлено:

  • неблагоприятной наследственностью – у тех, чьи ближайшие родственники страдали от ВСД, первые признаки этого заболевания обычно проявляются уже в детском или подростковом возрасте;
  • наличием у пациентов различных нарушений функционирования нервной системы. Это может быть поражение ствола мозга, гипоталамуса и т.д.;
  • в ряде случаев развитие ВСД обусловлено наличием у пациентов некоторых заболеваний в хроническом течении. Это могут быть эндокринные и сердечно-сосудистые заболевания, а также нарушения работы желудочно-кишечного тракта;
  • стремительно растущее число пациентов с вегето-сосудистой дистонией во многом следствием того, что подавляющее большинство людей сегодня постоянно пребывают в стрессе. Нервные перегрузки на работе и учебе, постоянное переутомление и неумение расслабляться и давать своей нервной системе отдых порождает не только синдром хронической усталости и неврозы, но также часто становится причиной развития ВСД.

Стрессы на работе и непонимание в семье, отсутствие близкого человека, которому можно было бы рассказать о своих переживаниях – все это может спровоцировать появление панических атак и других характерных симптомов этого заболевания. Некоторые пациенты пытаются расслабиться и избавиться от тревоги с помощью алкоголя и сигарет, которые лишь усугубляют ситуацию.

Лечение ВСД в клинике «Мудрый Доктор»

Заподозрив, что у пациента ВСД, терапевт обычно направляет его к неврологу. Специальные упражнения – в том числе, дыхательные – и применяемые по схеме, назначенной лечащим врачом, препараты для укрепления нервной системы помогают облегчить состояние больного. Впрочем, в нашей клинике в СПб лечением ВСД занимаются и другие специалисты.

Как лечить ВСД с помощью остеопатии? Во многих случаях врач-остеопат способен предотвратить развитие у пациента этой патологии. Например, провести ребенку с генетически обусловленной склонностью к ВСД несколько сеансов, во время которых осуществляется комплексное воздействие на организм для его самостоятельного восстановления. По отзывам пациентов нашего остеопата с уже диагностированной ВСД, значительное облегчение наступает уже после первого сеанса. А проведенное курсом лечение позволяет надолго забыть о приступах паники и других неприятных симптомах этой патологии!

Другое эффективное при ВСД средство – это медицинский массаж.

Классический и точечный, а также самомассаж способны обеспечить отличный результат при регулярности проведения сеансов. В зависимости от типа ВСД специалист массирует шейно-воротниковый отдел либо область поясницы: это помогает избавиться от головокружения, нормализовать давление, устранить повышенную тревожность.

Специалисты нашей клиники в СПб помогли десяткам страдающим от вегето-сосудистой дистонии пациентов. Обратитесь к нам, и мы поможем вернуть хорошее самочувствие, жизнерадостность и уверенность в себе!

Болезни

Миокардит

Миокардит сердца – распространенная болезнь, при которой сердечная мышца подвергается воспалительному поражению.

Болезни сердца

Болезни сердца, по данным ВОЗ, занимают лидирующее место по количеству смертей: ежегодно они уносят жизни миллионов людей независимо от региона проживания, пола и социального статуса.

Сердечная недостаточность

Термином «сердечная недостаточность» принято обозначать неспособность сердца прокачать необходимый объем крови для обеспечения ею все ткани и органы. Это состояние — нередкое явление практически при всех патологиях сердечно-сосудистой системы, и может наблюдаться в острой, затяжной или хронической форме.

Тахикардия

После активной тренировки или длительной пробежки учащенное биение сердца — явление обычное. А вот внезапное увеличение количества ударов до 90-100 в минуту, при нахождении человека в состоянии покоя, может свидетельствовать о наличии серьезного заболевания. Патологическая тахикардия сердца — весомый повод для визита к доктору, особенно, если она сопровождается дополнительными пугающими симптомами.

Порок сердца

Заболевание порок сердца – это изменение структуры его частей (перегородок, клапанов, стенок и сосудов), препятствующее нормальной циркуляции крови как внутри сердца, так и по малому и большому кругам кровообращения.

В итоге становится невозможным выполнение сердцем своей главной функции – обогащения кислородом всех тканей и органов, что приводит, в свою очередь, к гипоксии и появлению сердечной недостаточности.

ВСД

Бытует мнение, что диагноз ВСД (вегето-сосудистая дистония) ставится в тех случаях, когда врачи не находят причину болезненного состояния. Такого мнения придерживаются многие больные, которые «устали ходить по разным специалистам, сдавать анализы и проходить всевозможные обследования».

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда является заболеванием или состоянием, при котором наблюдается полное прекращение кровоснабжения одной из артерий, ведущих к сердцу. Развитие инфаркта наблюдается через 15-30 минут после полного перекрытия артерии. При этом наблюдается несоответствие между потребностями миокарда в кислороде и возможностью его доставки в сердце. Во время этого происходит необратимая гибель клеток миокарда (кардиомиоциты). .

Гипертония

Повышенное кровяное давление (артериальная гипертензия, гипертония) способно крайне негативно отразиться на качестве человеческой жизни. В группе риска находятся люди, предрасположенные к ожирению, заболеваниям нервной системы, склонные к частому употреблению алкоголя или табачных изделий и, в целом, несоблюдению здорового образа жизни. Устойчивое отклонение пределов кровяного давления свыше 140/90 мм рт. ст. требует обязательной диагностики и проведения лечебного комплекса.

Аритмия

Аритмия сердца – это заболевание сердечнососудистой системы, при котором происходит нарушение ритма сокращений сердца. При нормальной работе сердца человек практически не ощущает своего сердцебиения, однако при аритмии часто появляется чувство хаотичного сердечного сокращения или, наоборот, его «замирание».

Сердечная аритмия может возникнуть из-за функциональных нарушений и при различных органических поражениях сердца.


Болезни 1 — 9 из 9
Начало | Пред. | 1 | След. | Конец | Все

Вегето-сосудистая дистония

Вегето- сосудистая дистония. Этот термин слышали многие из нас, многие столкнулись с приступом, но мало кто представляет суть этого распространенного заболевания.

В современной медицине  понятие «вегето-сосудистая дистония» применяется все реже. Так как это синдром, или часть  «вегетативной дисфункции». По сути, это нарушение функции вегетативной нервной системы  — главного регулятора работы внутренних органов и систем. Напомним, что человек имеет соматическую нервную систему, которая подчиняется нашему сознанию, и вегетативную,  благодаря которой нормализуется температура тела и давление, системы дыхания, пищеварения, работа почек, и  сердечно-сосудистая система. Она работает автономно и не подчиняется нашему сознанию.

Основными отделами вегетативной нервной системы являются симпатический и парасимпатический. Потеря баланса между  ними, изменение «настроек» в этой сложной системе и приводит к вегетативной дисфункции и вегето- сосудистой дистонии.

Симптомы ВСД

Разнообразные проявления вегето-сосудистой дистонии преимущественно связаны с более активной работой того или иного отдела нервной системы. Если у больного более активна симпатическая нервная система, то у него чаще всего наблюдаются:

  • головная боль и головокружение
  • нарушение сердечного ритма
  • повышение АД
  • повышение температуры
  • озноб
  • паническая атака

Если, наоборот, преобладает парасимпатическая нервная система, то криз будет проявляться:

  • общей слабостью
  • снижением АД
  • снижением температуры
  • брадикардией

 

Основные причины ВСД:

  • наследственная предрасположенность
  • эндокринные болезни
  • стрессы, перенапряжения

 

Как поставить диагноз вегето- сосудистой дистонии?

Диагноз ставится только на основании осмотра врача и анализа им симптомов, о которых рассказывает пациент. Данные обследований больше нужны для исключения более серьезной патологии и дифференциальной диагностики с другими болезнями.

Профилактика ВСД и вегетативной дисфункции

Режим: Полноценный качественный сон, который дает мозгу отдохнуть и предотвращает переутомление.

Чередование активного и спокойного труда и отдыха, это уравновешивает симпатическую и парасимпатическую нервную систему.

Пища, содержащая магний и калий.

Ограничение соли и  тонизирующих напитков.

Когда нужно обращаться к неврологу?

Если симптомы мешают нормальной жизни.

При наличии панических атак и страха смерти.

При снижении качества жизни.

При присоединении депрессивных состояний.

границ | Физическая активность, малоподвижный образ жизни и препятствия для физических упражнений у людей, живущих с дистонией

Введение

Физическая активность (ФА) жизненно важна для поддержания здоровья, снижения риска сердечно-сосудистых и сопутствующих заболеваний и поддержания высокого качества жизни (1). Упражнения (или структурированная ФА) быстро становятся основным компонентом реабилитации людей с неврологическими расстройствами, оказывая положительное влияние на различные области здоровья, а также на прогрессирование заболевания (2–4).Глобальные рекомендации общественного здравоохранения предполагают, что человек должен быть физически активным и ограничивать время сидячего образа жизни. Под достаточной физической активностью понимается выполнение как минимум 150 минут активности умеренной или высокой интенсивности в неделю (1), в то время как в настоящее время нет четких рекомендаций по сидячему поведению (SB) (5). Более низкие уровни SB связаны с лучшими результатами для здоровья (6). Несмотря на убедительные доказательства в поддержку положительного эффекта ПА, большинство людей, живущих с неврологическими расстройствами, не соблюдают рекомендуемые рекомендации и ведут малоподвижный образ жизни (2, 4, 7, 8).

Дистония — это неврологическое двигательное расстройство, характеризующееся непроизвольными сокращениями мышц, вызывающими ненормальные и болезненные позы, повторяющиеся движения и иногда тремор пораженных участков (9). Информация о PA и SB при дистонии ограничена (2–4, 7, 8). В некоторых исследованиях людей с дистонией сообщается, что физические упражнения ухудшают многие двигательные симптомы, усиливая непроизвольные сокращения, позы и тремор (3, 7). Тем не менее, было проведено мало систематических исследований количества ФА, достигаемого людьми с дистонией, влияния дистонии на способность выполнять упражнения или, наоборот, влияния упражнений на симптомы дистонии.Понимание участия в активном поведении является важным шагом в выявлении областей, в которых практикующие врачи могут вмешаться, чтобы гарантировать, что люди с дистонией участвуют в значимых жизненных действиях, участвуют в достаточной физической активности и ограничивают свое время, проводимое в SB.

Кроме того, важным компонентом для понимания поведения, связанного с активностью, и поощрения ФА в неврологических популяциях является исследование воздействия и препятствий для участия в ФА или физических упражнениях. На сегодняшний день только в одном исследовании изучалось влияние на самооценку ФА у людей, живущих с дистонией, поражающей шею (называемой цервикальной дистонией, ЦК), с использованием перекрестного онлайн-опроса (10). Исследование показало, что занятость и высокий уровень самоэффективности были основными причинами большего количества ФА у людей с CD (10). Однако исследование не определяло фактические уровни ФА у людей с БК, и авторы не обращались к СБ. Обобщение литературы дополнительно исследовало факторы, влияющие на участие в ФА у людей, живущих с ограниченными физическими возможностями, для улучшения разработки стратегий по увеличению ФА (11). Авторы определили барьеры на основе пятифакторной социально-экологической структуры; внутри- и межличностные, институциональные, общественные и политические (11).Эта структура использовалась в текущем исследовании, чтобы задать вопросы о препятствиях для физических упражнений, чтобы улучшить перевод результатов о препятствиях в стратегии будущих вмешательств.

Изучение уровней физической активности, барьеров для физкультуры или упражнений, а также влияния физкультуры или упражнений на дистонические симптомы будет полезно для разработки подходящих вмешательств, способствующих активности в этой популяции. Таким образом, основная цель этого исследования состояла в том, чтобы понять уровень самооценки PA и SB у людей с дистонией.Вторичная цель состояла в том, чтобы исследовать барьеры для физических упражнений и изучить влияние физических упражнений на моторные и немоторные симптомы дистонии во время и после физических упражнений. Гипотезы заключались в том, что люди, живущие с дистонией, не будут соответствовать рекомендуемым уровням ФА, и что упражнения будут усугублять симптомы дистонии, создавая барьер для участия.

Материалы и методы

Участники, у которых диагностирована любая форма дистонии, прошли анонимный онлайн-опрос с использованием смешанных методов качественных и количественных данных о поведении.Этическое одобрение было предоставлено Комитетом по этике университета (UTS HREC ETh28-3048) перед распространением опроса. Программное обеспечение для онлайн-опросов Qualtrics (версия XM) использовалось для проведения опроса международной аудиторией. Самооценка ФА измерялась с использованием Международного опросника физической активности (IPAQ), а время, проведенное в SB, оценивалось с помощью опросника малоподвижного поведения (SBQ). IPAQ просит участников вспомнить время, потраченное на ходьбу, занятия умеренной или высокой интенсивности в четырех областях (работа/профессия, домашнее хозяйство, путешествия, свободное время) за предыдущую неделю (12).SBQ оценивает количество времени, затрачиваемое на девять видов сидячего образа жизни (просмотр телевизора, игра в компьютерные/видеоигры, сидение во время прослушивания музыки, сидение и разговор по телефону, работа с документами или работа в офисе, сидение и чтение, игра на музыкальном инструменте и т. д.). занятия декоративно-прикладным искусством, сидение и вождение автомобиля, автобуса или поезда) в день в обычный будний и выходные дни (13). Участников также попросили указать, является ли активность, о которой они сообщили, обычной для их текущей деятельности и удовлетворены ли они своим текущим уровнем физической активности.Участники ответили на ряд вопросов о влиянии упражнений на их двигательные дистонические симптомы, используя закрытые и открытые вопросы, разработанные в сотрудничестве с человеком, живущим с БК (см. Дополнительный материал 1). Наконец, барьеры для физических упражнений были исследованы с использованием закрытых вопросов, основанных на структуре социальных экологических барьеров (11), и открытых вопросов о барьерах и факторах, способствующих развитию. Опрос рекламировался по всему миру, появлялся на веб-страницах Группы поддержки Dystonia в Австралии и Швеции и распространялся через списки адресов электронной почты, информационные бюллетени и социальные сети в Новой Зеландии, Южной Африке, Великобритании и Соединенных Штатах Америки.Онлайн-опрос был доступен участникам в течение 4 недель в 2019 году.

Анализ данных

Данные экспортированы в электронные таблицы Excel для анализа. Демографические данные были проанализированы описательно. IPAQ и SBQ оценивались и анализировались в соответствии с установленными методами (12, 13). Для анализа данных использовали StataI/C (версия 15.1, StatCorpLLC, TX USA). Данные из IPAQ оценивались по каждой области деятельности (профессиональная деятельность, домашнее хозяйство, путешествия, деятельность, связанная с досугом) и в целом. Баллы IPAQ рассчитывались путем суммирования времени, затраченного на каждую категорию активности (ходьба, умеренная или интенсивная) в каждой области, а затем умножения количества минут на количество дней в неделю, когда активность выполнялась в течение недели. Последним шагом было умножение на значение метаболического эквивалента (МЕТ) (3,3 для ходьбы, от 3,0 до 6,0 для занятий умеренной интенсивности и 8,0 для занятий высокой интенсивности). Таким образом, показатели IPAQ указываются в MET-минутах/неделю (MET-мин/нед).Классификация по категориям активности, основанная на рекомендациях ВОЗ, включала участников, достигших минимум 600 МЕТ-мин в неделю (считается умеренным), и тех, кто достиг 3000 МЕТ-мин в неделю (считается высоким) (14). Кроме того, для каждого участника общее количество времени в день, затраченное на ходьбу, умеренную и активную деятельность, суммировалось по всем доменам и выражалось в минутах в день (мин/день). Данные представлены в виде медианных значений и межквартильных диапазонов. Общее ежедневное зарегистрированное время, проведенное в малоподвижном образе жизни из SBQ, было рассчитано отдельно для будних и выходных дней.Данные представлены средними значениями и межквартильными диапазонами. Вопросы о влиянии физических упражнений на симптомы дистонии и барьеры для физических упражнений были проанализированы описательно для каждого вопроса путем расчета доли ответов на каждый ответ по отношению к общему количеству ответов. Индуктивный анализ определил темы из открытых вопросов и применил, где это уместно, к структуре социально-экологического барьера (11).

Результаты

Демография

Двести шестьдесят три участника заполнили демографический раздел.Средний возраст составлял 56 лет (от 19 до 83 лет), и 199 человек были идентифицированы как женщины. На вопрос о типе дистонии было дано 353 ответа (участники могли выбрать несколько типов дистонии). Типы дистонии были широко сгруппированы в зависимости от пораженной области. Фокальная дистония на шее (т. е. БК) была наиболее распространенным типом дистонии, о котором сообщалось в 142 случаях (40%), за ней следовала фокальная или сегментарная дистония, затрагивающая кисти или стопы ( n = 55, 16%), фокальная или сегментарная дистония. дистоия с вовлечением лица (e.г., черепно-лицевая или оромандибулярная дистония; n = 44, 12%), блефароспазм ( n = 39, 11%), генерализованная дистония ( n = 36, 10%), спастическая дисфония ( n = 19, 5%), и « прочее» ( n = 18, 5%). Поскольку подгруппа CD была относительно большой, мы по возможности отображали данные CD. На момент опроса 49% всех респондентов живут с дистонией более 10 лет. Пятьдесят три процента в настоящее время проходят инъекции ботулинического токсина (БТ) по поводу дистонии, 20% сообщили, что в прошлом их лечили ботулиническим токсином, но теперь прекратили лечение, а 27% никогда не делали инъекций ботулинического токсина.1063 респондента (62%) в настоящее время принимали пероральные препараты для лечения дистонических симптомов, и из этих 149 участников принимали по крайней мере один психоактивный препарат.

IPAQ и SBQ

Из общего числа респондентов 45 не сообщили ни о каких PA в IPAQ, а 46 не сообщили ни о каком SB и были исключены из каждого анализа. Количество респондентов, проанализированных для IPAQ и SBQ, составило 220 и 219 соответственно. Из 220 человек, которые сообщили об активности по IPAQ, 190 сообщили о накоплении активности при ходьбе, 203 сообщили о накоплении активности умеренной интенсивности и только 69 сообщили о накоплении активности высокой интенсивности.Исключенными участниками были те, кто сообщил о нулевой активности в любой из категорий ходьбы, умеренной или высокой интенсивности. На рисунке 1 показана доля накопленных MET от общего количества MET в каждой категории активности (ходьба, умеренная и интенсивная) для каждого домена (где это применимо). Следует отметить, что 76,2% MET, накопленных в категории высокой интенсивности, были выполнены в свободное время, хотя только 69 участников сообщили о какой-либо активной деятельности. Большая доля накопленных МЭТ средней интенсивности (76. 1% из 203 респондентов) занимались домашним хозяйством, в том числе работой в саду и по дому. Наибольшая доля пеших МЕТ (46,2% из 190 респондентов) приходится на транспортную сферу. Для общей физической активности (рис. 2) и по категориям активности (ходьба, умеренная, энергичная) данные были искажены влево.

Рисунок 1 . Доля общего количества MET-мин/нед. в каждой категории деятельности, накопленная по домену IPAQ. Данные не включают участников, которые не сообщили о накоплении активности ни в одной из категорий активности, поэтому количество участников в каждой категории активности составляет 190, 203 и 69.Обратите внимание, что в домене домохозяйств всем видам деятельности присвоены значения MET в пределах диапазона умеренной интенсивности.

Рисунок 2 . Частотное распределение общего времени физической активности, измеренного с помощью IPAQ (МЕТ-мин/нед). Стрелки указывают пороги 600 МЕТ-мин/нед и 3000 МЕТ-мин/нед. Из всех участников 12% не достигли 600 МЕТ-мин/нед, а 45% не достигли 3000 МЕТ-мин/нед. Ширина корзины = 600.

В таблице 1 показаны средние (IQR) баллы активности IPAQ для всех респондентов ( n = 220) в каждой области, а также общий балл IPAQ.В целом средний балл физической активности (IQR) составил 3586 (1617–6989) (таблица 2). Восемьдесят восемь процентов всех участников достигли не менее 600 МЕТ-мин в неделю, а 55% достигли 3000 МЕТ-мин в неделю.

Таблица 1 . Оценка активности IPAQ для каждого домена и общая сумма по всем доменам.

Таблица 2 . Суммарное ежедневное время, затрачиваемое на ходьбу, умеренную и активную деятельность и сидячий образ жизни по всем параметрам.

В таблице 2 показано время PA в минутах в день, затраченное на каждую категорию деятельности, согласно данным IPAQ, и время SB, измеренное с помощью SBQ.Время, проведенное в СБ, составило 4,75 ч/день в будни и 5,75–6 ч/день в выходные. Распределение времени SB в будние и выходные дни показано на рисунке 3. Доля участников, удовлетворенных своим текущим уровнем PA, составила 52%, неудовлетворенных — 48%. 30% сообщили, что вспоминаемая ПА не была типична для их обычной деятельности.

Рисунок 3 . Распределение частоты ежедневного малоподвижного образа жизни в будние дни (A) и выходные (B) . Все столбцы над стрелками относятся к тем, кто ведет малоподвижный образ жизни более 8 часов в день (480 минут в день).Из всех участников 27% превышали 480 минут в день в будни и 32% в выходные. Общее среднее время SB в будние и выходные дни составило 401,8 мин/день. Ширина корзины = 120.

Вопросы, касающиеся дистонии

Семьдесят пять процентов респондентов указали, что дистония уменьшала их количество PA каждую неделю. Участники определили причины, по которым их дистония мешала занятиям ФА, из предоставленного списка симптомов, из которых они могли выбрать несколько причин (таблица 3). Наиболее частыми симптомами, которые препятствовали ПА, были утомляемость, двигательные нарушения, боль и нарушение равновесия. Во время упражнений 57% сообщили, что симптомы дистонии ухудшились, а 13% сообщили, что симптомы улучшились (таблица 4). После физической нагрузки 34–41 % сообщили, что симптомы ухудшились, а 19–25 % сообщили, что их симптомы улучшились (таблица 4). Сорок девять процентов респондентов сообщили, что на их симптомы влияют упражнения сразу или в течение 5 минут после начала упражнений, а 60% респондентов указали, что дистония усугубляется после одного сеанса упражнений (таблица 5). Шестьдесят процентов респондентов заявили, что никогда не смогут заниматься спортом без ухудшения симптомов.Когда участников попросили уточнить это, участники ответили, что их способность заниматься физическими упражнениями зависит от таких факторов, как тип, интенсивность и количество упражнений, эффект от инъекций ботулинического токсина, а также от того, насколько хорошо или плохо они себя чувствовали в конкретный день (таблица 5). .

Таблица 3 . Причины, которые мешают людям с дистонией заниматься физической активностью и физическими упражнениями.

Таблица 4 . Поведение симптомов дистонии во время и после физической нагрузки в краткосрочной и долгосрочной перспективе.

Таблица 5 . Влияние физических упражнений на симптомы дистонии.

В таблице 6 показано количество ответов для различных режимов упражнений и их влияние на симптомы участников. Считалось, что большинство упражнений ухудшают симптомы, однако йога/пилатес и общая растяжка уменьшали симптомы у нескольких респондентов (таблица 6). Энергичные занятия, такие как бег трусцой, быстрая езда на велосипеде, работа в саду и занятия спортом, отрицательно влияли на симптомы дистонии у большинства респондентов.Участники могут дать дополнительные комментарии по этому вопросу. Типичные комментарии участников были такими: « обычно все, что происходит в быстром темпе или с высокой интенсивностью, вызывает усиление спазмов », « обычно все, что увеличивает частоту сердечных сокращений, вызывает симптомы дистонии» и « любое упражнение, которое приводит к увеличению частоты дыхания, вызывает у меня спастическая дисфония ухудшается». Участники рекомендовали упражнения с использованием лежачего велосипеда, занятия физкультурой, такие как йога. Пилатес или тай-чи (хотя некоторые отмечали, что удерживание поз в йоге вызывает усиление тремора и мышечных спазмов), занятия в отапливаемом помещении или бассейне, а также легкая растяжка и ходьба были предложены как действия, которые с меньшей вероятностью могут вызвать обострение симптомов.91 респондент сообщил, что медицинские работники прописали им упражнения при дистонии, состоящие из легкой растяжки и укрепления, упражнений на осанку, равновесие и подвижность, а также ходьбу. Наконец, участники описали, что произошло с их симптомами дистонии во время и после тренировки. Наиболее распространенные реакции включали усиление мышечных спазмов, боль, тремор, скованность и слабость, повышенную утомляемость и снижение баланса, координации и способности контролировать пораженные мышцы, хотя многие говорили, что реакция зависела от типа упражнений.Пример комментария участника: « Усиленное скручивание головы, левое плечо поднимается, усиление спазмов, усиление напряжения и напряжения мышц левой стороны шеи и верхней части спины, боль в шее, плече и голове», «частота, интенсивность и сила спазмов, тремор и непроизвольные движения все усиливаются», «мои глаза захлопываются, как только я начинаю заниматься спортом или пытаюсь покататься на велосипеде».

Таблица 6 . Различные режимы упражнений и влияние на симптомы дистонии.

Симптоматическое поведение во время и после физической нагрузки можно разделить на три категории. Во-первых, упражнения усугубили дистонию во время и после упражнений, например: « Мои мышцы шеи сокращаются и тянутся к моей голове, вызывая сильную боль, ограничивая движения головы и часто приводя к головным болям напряжения, которые иногда могут длиться несколько дней». Во-вторых, физические упражнения усилили дистонию во время упражнений, но улучшили ее после, например: « Во время упражнений мои треморы, дрожь и подергивания значительно усиливаются.После тренировки они возвращаются к нормальному уровню. Упражнения помогают контролировать мою усталость». В-третьих, дистония уменьшалась во время упражнений, но ухудшалась после них, например». Во время упражнений мои судороги «чувствуют» себя менее навязчиво. Но как только я остановлюсь, симптомы и боль могут значительно усилиться». Другим основным сообщением, вытекающим из ответов участников на этот вопрос, было то, что тип и интенсивность упражнений были фактором усугубления симптомов, и было легко «переусердствовать» и пострадать от последствий.Репрезентативные комментарии участников: « Я должен быть осторожен, чтобы не переусердствовать, так как тогда тремор, спазмы и боль могут стать довольно сильными», и « Это сильно различается, обычно они стихают, но иногда усиливаются во время упражнений. После упражнений они, как правило, лучше, но гораздо хуже, если я перенапрягаюсь». Несколько участников сообщали о пользе упражнений для лечения их дистонии, например: « Я чувствую себя более расслабленным и не чувствую, что борюсь со своей шеей так сильно, как обычно», «Упражнения дают мне больше энергии в течение дня, и я чувствую лучше для этого и горжусь своими достижениями», и « Мои мышцы очень жесткие перед тренировкой.Когда я согреваюсь, мышцы начинают расслабляться, а боль и тремор значительно уменьшаются».

Барьеры

Наиболее частым барьером для ФА был личностный фактор «физические и телесные недостатки» (41%). Следующим распространенным личностным фактором было «отрицательные эмоции мешают заниматься физической активностью» (16%). Ни отношения, ни факторы на уровне сообщества не были определены как существенные препятствия для занятий спортом (дополнительный материал 2). Основными правительственными препятствиями для занятий спортом были то, что специалисты по упражнениям не были обучены таким образом, чтобы они соответствовали их потребностям (18%), отсутствие финансирования программ упражнений (23%) и стоимость для отдельных лиц (18%).Открытые вопросы дали аналогичные результаты; наиболее распространенными барьерами были факторы внутриличностного, институционального и политического уровня. Участники выразили желание вернуться к разнообразным видам деятельности от умеренной до активной, включая командные виды спорта, а также занятия по дому, такие как садоводство и семейные мероприятия. Участники чувствовали, что доступ к соответствующим классам упражнений или тренажерным залам был препятствием из-за стоимости и проблем с транспортом. Для дальнейшего выявления барьеров на пути к ФА участников спросили: «Что, по их мнению, поможет им стать более физически активными?» Ответы анализировались по пятифакторной модели.Наиболее распространенные ответы были внутриличностными; меньшее ухудшение симптомов при активности, меньшая усталость, боль и тремор, лучший диапазон движений, более стабильные результаты лечения ботулиническим токсином, а также повышенная уверенность и мотивация. Основным упомянутым межличностным фактором было отсутствие возможности заниматься спортом вместе с другими. Институциональным фактором было отсутствие специалистов по физическим упражнениям, которые разбираются в дистонии и назначают соответствующие упражнения, а политическим фактором было снижение стоимости участия в программах физических упражнений.

« Дистония — орфанное заболевание. Это влияет не только на исследования причин и методов лечения, но и на осведомленность, знания и поддержку медиков и общества. По моему опыту, как долго страдающему дистонией, нет никаких значимых структур поддержки, чтобы поощрять/помочь страдающим заниматься регулярными физическими упражнениями, нет программ, специально разработанных для облегчения этого процесса, а также медицинских специалистов/специалистов по физическим упражнениям, обученных оказывать такую ​​поддержку или помощь ».

Обсуждение

Текущее исследование представляло собой исследовательское исследование смешанных методов ФА и СБ у людей, живущих с дистонией, их предполагаемых барьеров на пути ФА и влияния физических упражнений на симптомы дистонии.Основные выводы заключались в том, что большая часть людей сообщила о том, что они ходят пешком и занимаются умеренным уровнем активности, особенно в сфере транспорта и домашнего хозяйства соответственно. Общая физическая активность соответствовала минимальным рекомендуемым нормам, установленным ВОЗ, однако более половины всех респондентов были недовольны своим текущим уровнем ФА, а три четверти сообщили, что дистония мешала им быть физически активными. Наиболее распространенным барьером для ФА был личный фактор «физические и телесные недостатки», за которым следовали государственные факторы, связанные с отсутствием финансирования программ упражнений и небольшим количеством подготовленных специалистов по упражнениям, способных удовлетворить их потребности.Вопросы о влиянии упражнений на симптомы дистонии выявили тенденцию к ухудшению симптомов, хотя некоторые люди не испытывают никаких изменений или даже положительного эффекта после упражнений. Интересно, что общей темой было то, что режим и интенсивность упражнений были важным фактором усугубления симптомов, и что было легко «переусердствовать» и пострадать от последствий.

Руководящие принципы ВОЗ рекомендуют минимум 600 МЕТ-мин/неделю для пользы для здоровья, что приблизительно эквивалентно 140-150 минутам быстрой ходьбы (1).Вопреки нашим ожиданиям, 88% всех респондентов с дистонией набрали более 600 MET-мин/нед, что позволяет предположить, что большинство людей с дистонией, включенных в нашу выборку, соответствуют минимальному рекомендуемому уровню ФА для взрослых. Тем не менее, результаты должны быть рассмотрены в отношении неотъемлемых рисков предвзятости в исследованиях с самоотчетами, таких как предвзятость припоминания и завышенная отчетность. В нашем исследовании ходьба и занятия умеренной интенсивности вносили наибольший вклад в время ФА, а занятия высокой интенсивности вносили минимальный вклад.Ходьба или активность низкой интенсивности выполнялись во время деятельности, связанной с транспортом, и активность умеренной интенсивности во время домашних обязанностей как дома, так и вне сада. Время, проведенное физически активно, не часто аккумулировалось во время работы, хотя количество респондентов, занятых полный рабочий день и/или на оплачиваемой работе, в нашем опросе не учитывалось. Свободное время вносило наибольший вклад в активную интенсивную деятельность, но фактическое время, проведенное на активном уровне активности, было заметно низким, как и количество участников, выполнявших какую-либо активную деятельность.Отсутствие упражнений высокой интенсивности может быть связано с несколькими факторами, выявленными в качественном анализе. Например, респонденты, которые считали, что физические упражнения усугубляют их симптомы, могут с осторожностью относиться к упражнениям высокой интенсивности, поскольку они хотели избежать длительного обострения симптомов. Некоторые участники также не чувствовали поддержки со стороны обученных специалистов по физическим упражнениям, поэтому, возможно, им приходилось избегать участия в более энергичных видах деятельности, поскольку они не чувствовали достаточной поддержки или безопасности для упражнений с более высокой интенсивностью.

Самооценка времени SB была значительно ниже, чем сообщалось в крупномасштабном исследовании здоровых взрослых в США [Национальное обследование состояния здоровья и питания (NHANES) 2003/4 и 2005/6 (15)]. В текущем исследовании респонденты сообщили, что тратят в среднем 401,8 мин/день (стандартное отклонение в SB, в то время как мужчины и женщины из NHANES тратят в среднем 490,8 и 484,5 мин/день в SB соответственно). На сегодняшний день не существует общепринятых рекомендуемых руководств по ПБ, однако некоторые исследования показывают, что риск смертности увеличивается, когда время ПБ превышает 8 часов в день (16–18). В исследовании NHANES объективно измерялись PA и SB с помощью акселерометрии, тогда как в настоящем исследовании использовалось самооценочное время SB с помощью IPAQ. В исследовании, в котором изучалось как самооценочное, так и основанное на акселерометрии время SB у людей с рассеянным склерозом, самооценочное время SB составило 505,6 мин/день, в то время как время SB, определенное акселерометром, составило 548,5 мин/день (19). На сегодняшний день ни в одном исследовании не сообщалось о самооценке или объективно измеренном SB у людей, живущих с дистонией. Поскольку было предложено, чтобы самооценка времени SB занижала оценки, основанные на акселерометрии (16), необходимы дальнейшие исследования для объективного измерения поведения людей с дистонией, чтобы точно классифицировать количество времени SB и потенциально определить области для улучшения.

Наш анализ самооценки PA и SB является первым исследованием, которое показывает, что большая часть людей с дистонией в настоящее время соответствует рекомендациям общественного здравоохранения. Однако появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что текущие рекомендации могут быть слишком консервативными. В метаанализе доза-реакция ФА более высокий уровень ФА был тесно связан с более низким риском пяти хронических заболеваний (рак молочной железы, рак толстой кишки, диабет, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт) (20).Было показано, что для значительного снижения риска заболевания общая ФА составляет от 3000 до 4000 МЕТ-мин/нед, что в несколько раз превышает рекомендуемый ВОЗ минимум 600 МЕТ-мин/нед (20). По нашим данным, только 55% респондентов достигли 3000 MET-мин в неделю, что указывает на то, что, хотя большинство участников с дистонией накапливают некоторое время, проводимое физически активными, только половина накапливает дозу, которая будет иметь значимое влияние на их риск развития. хроническое заболевание. Около половины участников были недовольны своим текущим уровнем ФА, что соответствует пропорции тех, кто достиг 3000 МЕТ-мин в неделю.Поддержка людей с дистонией в достижении желаемой дозы PA и продвижение дозы, которая значительно снизит риск сердечно-сосудистых заболеваний, должны быть компонентом долгосрочного ухода за людьми с дистонией или любым хроническим неврологическим двигательным расстройством.

Достижение более высоких доз ФА возможно за счет увеличения объема и/или интенсивности упражнений (т. е. структурированных ФА) или случайных ФА, выполняемых каждую неделю. Тем не менее, у большинства людей в нашем исследовании упражнения усугубляли симптомы дистонии, особенно при высокоинтенсивных занятиях, и симптомы усугублялись сразу или очень скоро после начала одного приступа упражнений.Из-за известной взаимосвязи между произвольными движениями и проявлением дистонических сокращений (9) физические упражнения в этой популяции по своей природе сложны, но, тем не менее, важны для общего состояния здоровья и качества жизни. Общей темой качественных данных было то, что люди с дистонией были обеспокоены тем, что слишком сильно напрягают себя и еще больше усугубляют свои симптомы. Это может свидетельствовать о том, что людей с дистонией можно поддерживать для выполнения упражнений низкой и средней интенсивности в течение более длительных или более частых периодов упражнений для достижения достаточно высокой дозы ФА. Режимы упражнений, выявленные в нашем исследовании, которые либо улучшили, либо не изменили симптомы дистонии у большинства (> 50%) респондентов, также были типами упражнений с низкой или умеренной интенсивностью. Это были общая растяжка, йога/пилатес/тай-чи, легкая ходьба, танцы, силовые тренировки без отягощений и легкая работа в саду. В отличие от режимов упражнений, которые с большей вероятностью ухудшали симптомы, требовалась более высокая интенсивность (см. Таблицу 6; тяжелая работа в саду, бег, быстрая езда на велосипеде и т.). Обнадеживает то, что, несмотря на то, что большинство людей с дистонией сообщают, что их симптомы ухудшаются во время упражнений, последствия упражнений были немного более положительными. Например, большая часть респондентов определила, что их симптомы либо улучшились, либо не изменились после тренировки, по сравнению с теми, кто сообщил, что их симптомы ухудшились после тренировки. Качественные ответы подтвердили, что поведение симптомов во время и после упражнений значительно различается: у некоторых наблюдается облегчение, но у большинства наблюдается ухудшение симптомов. Чтобы подтвердить результаты нашего опроса, необходимо провести эмпирическое исследование интенсивности и модальности упражнений, чтобы лучше определить, как интенсивность и режим активности влияют на симптомы дистонии. Поскольку проявления дистонии значительно различаются, вероятно, будет важно сделать это для каждого типа дистонии отдельно. Затем станет важным понять, как люди с дистонией могут заниматься спортом, не усугубляя свои симптомы. Будущие исследования могут изучить, какие режимы упражнений с меньшей вероятностью усугубят симптомы, какой режим упражнений лучше всего подходит для какого типа дистонии и как максимизировать дозировку PA, учитывая трудности, возникающие при занятиях высокой интенсивности.

Основными барьерами, препятствующими физической активности людей с дистонией, были физические недостатки, отсутствие финансирования и отсутствие подготовленных специалистов по физическим упражнениям. Усталость, двигательные симптомы и боль были наиболее распространенными симптомами, которые мешали людям заниматься ФА. Без лечебного лечения физических нарушений дистонии специалистам по физическим упражнениям необходимо определить методы, которые помогут людям с дистонией оставаться физически активными для их общего состояния здоровья и благополучия.Интересно, что только 91 респондент ранее получал программу упражнений от медицинского работника, что подтверждает их утверждения о том, что основным препятствием для их участия было отсутствие обученных специалистов, способных удовлетворить их потребности. Как четко указал один из участников исследования, существует ограниченное количество, если не нулевые структуры поддержки, специально предназначенные для людей с дистонией, чтобы поощрять или помогать им удовлетворять их потребности в физической активности. Обучение специалистов по физическим упражнениям дистонии, различным проявлениям дистонии и тому, что в настоящее время известно о благотворном влиянии упражнений на людей с неврологическими двигательными расстройствами, было бы первым шагом на пути к устранению государственных барьеров для участия в ФА. Участники предположили, что они могли бы быть более физически активными, если бы их симптомы не усугублялись физическими упражнениями, они были менее утомлены или испытывали боль, имели больший диапазон движений и/или повышали уверенность или мотивацию к упражнениям. Дальнейшая разработка способов надлежащего управления немоторными симптомами дистонии (например, болью, усталостью) и негативными эмоциями (например, тревогой, депрессией) в рамках междисциплинарной структуры поддержки, скорее всего, позволит людям с дистонией выполнять регулярные физические упражнения и получать поддержку. подготовленными профессионалами, основанными на фактических данных, вероятно, повысит уверенность и мотивацию к упражнениям.

Кроме того, участники также предложили более устойчивые эффекты инъекций ботулотоксина в качестве области улучшения. Участникам может быть разрешено выполнять больше упражнений и/или эпизодическая физическая активность, если постоянство и эффективность инъекций ботулотоксина будут улучшены. Учитывая, что BTX в настоящее время является вариантом лечения первой линии для фокальной и сегментарной дистонии (например, краниальной, шейной, кисти) (21), понимание потенциальной роли упражнений в сочетании с лечением BTX также важно для обеспечения людей с дистонией наилучшие возможные результаты.Хотя доказательств применения упражнений/физиотерапии при дистонии мало, было проведено несколько небольших рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ). В одном РКИ ( n = 40 CD) комбинированную программу упражнений, растяжек, массажа и лечения ботулотоксином сравнивали с лечением только ботулотоксином (22). Авторы обнаружили, что эффекты ботулотоксина были более продолжительными в группе комбинированной программы, и пациенты сообщали о результатах оценки повседневной активности и боли в группе комбинированной программы по сравнению с группой, получавшей комбинированную программу.Только лечение BTX (22). Необходимы высококачественные РКИ, чтобы подтвердить эти предварительные данные, свидетельствующие о том, что физические упражнения могут быть использованы для усиления терапии ботулотоксином и потенциально повысить экономическую эффективность лечения. Сокращение количества сеансов лечения ботулотоксином, необходимых в год, объема ботулотоксина, необходимого для лечения, и усиление влияния на результаты лечения пациентов с добавлением простой недорогой программы физических упражнений/физиотерапии может существенно повысить качество жизни. для многих людей с дистонией (22).Эффекты программы упражнений с использованием аэробных и двигательных упражнений в сочетании с лечением ботулотоксином у людей с дистонией неизвестны. Хотя было бы интересно определить, могут ли физические упражнения смягчить некоторые нежелательные побочные эффекты лечения ботулотоксином и уменьшить число людей, неудовлетворенных лечением ботулотоксином и, следовательно, прекративших его (23). Кроме того, широкое распространение высококачественных фактических данных важно для обеспечения информирования людей с дистонией о соответствующих вариантах лечения, основанных на фактических данных.Дистония обычно является пожизненным двигательным расстройством, и стратегии самоконтроля, основанные на фактических данных, могут быть наиболее жизнеспособным вариантом в долгосрочном лечении этого состояния.

Ограничения исследования

При интерпретации результатов необходимо учитывать несколько ограничений. Во-первых, хотя IPAQ является широко используемым инструментом для оценки ФА на популяционном уровне, он требует от участников самоотчета и припоминания времени ФА на прошлой неделе, что может привести к смещению результатов. Некоторые исследования показали, что IPAQ завышает общее время PA (24, 25), и рекомендации общественного здравоохранения могут быть слишком легко достигнуты при оценке с использованием IPAQ из-за регистрации многих случайных действий (26).Было обнаружено, что по сравнению с золотым стандартом метода двойной маркировки воды IPAQ недооценивает активность более высокой интенсивности (27). IPAQ еще предстоит пройти психометрическую оценку в хронических неврологических популяциях, таких как дистония, и также необходимо подтвердить использование онлайн-версии IPAQ. Администрирование IPAQ онлайн без надзора могло способствовать увеличению количества участников, которые неправильно оценили IPAQ в нашем исследовании. Сорок пять участников сообщили, что общее время ФА равно 0 мин/неделю, что невозможно, если на IPAQ даны правильные ответы и случаи были исключены из анализа.Необходима количественная оценка времени PA и SB у людей с дистонией с использованием объективных методов оценки, таких как акселерометрия или вода с двойной меткой. Кроме того, поскольку опрос был доступен только онлайн, люди без доступа к Интернету не могли участвовать. Кроме того, онлайн-опрос был доступен для людей из всех стран, поэтому межкультурные различия также могли повлиять на результаты. Что касается качественных результатов и препятствий для выполнения упражнений, некоторые закрытые вопросы могли ограничить способность участников точно записывать свой жизненный опыт.В будущих качественных исследованиях можно было бы использовать фокус-группы или интервью для получения более подробных данных о перспективах людей, живущих с дистонией, и препятствиях, с которыми они сталкиваются. Рекомендуются последующие исследования для подтверждения текущих результатов.

Выводы

Информация об ограничениях активности и участия у людей, живущих с дистонией, ограничена. Понимание факторов, влияющих на активность ФА, имеет основополагающее значение для поддержки людей с дистонией в сохранении их повседневной активности и значимого участия в жизни после постановки диагноза.В целом, из этих данных о деятельности, о которых сообщают сами люди, следует, что люди, живущие с дистонией, достигают минимальных требований к времени PA в соответствии с их уровнями активности, о которых они сообщают, за счет случайной активности во время транспортировки и выполнения домашних обязанностей. Будущие исследования должны включать объективные методы измерения PA и SB, такие как акселерометрия, чтобы подтвердить результаты этого исследования. Непосредственные и краткосрочные эффекты упражнений, по-видимому, усугубляют симптомы дистонии, однако долгосрочное влияние правильно назначенной программы упражнений с учетом режима и интенсивности упражнений неизвестно. Устранение барьеров для ФА у этой группы населения может привести к значительному улучшению самочувствия и общего качества жизни людей, живущих с дистонией.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, созданные для этого исследования, доступны по запросу соответствующему автору.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Сиднейским технологическим университетом (UTS) HREC ETh28-3048. Пациенты/участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

Вклад авторов

LB: зачатие первоначальной идеи. AM, RM и LB: разработка опроса, распространение опроса и подготовка рукописи. AM: этическое одобрение и создание онлайн-опроса. RM и LB: анализ данных.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы благодарят Тиа Кендал Линдбом и Сашу Дуглас за помощь в разработке исследования и сборе данных.Авторы благодарят Марго Чивертон за то, что она представила точку зрения пациента и дала ценную обратную связь.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2019.01121/full#supplementary-material

Ссылки

2. Motl RW, Sandroff BM, Kwakkel G, Dalgas U, Feinstein A, Heesen C, et al. Физические упражнения у больных рассеянным склерозом. Ланцет Нейрол .(2017) 16:848–56. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30281-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3. Мак М.К., Вонг-Ю И.С., Шен Х., Чунг С.Л. Долгосрочные эффекты физических упражнений и физиотерапии у людей с болезнью Паркинсона. Нат Рев Нейрол . (2017) 13:689–703. doi: 10.1038/nrneurol.2017.128

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Billinger SA, Arena R, Bernhardt J, Eng JJ, Franklin BA, Johnson CM, et al.Рекомендации по физической активности и упражнениям для перенесших инсульт: заявление для медицинских работников Американской кардиологической ассоциации/Американской ассоциации инсульта. Ход . (2014) 45:2532–53. doi: 10.1161/STR.0000000000000022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Tremblay MS, Aubert S, Barnes JD, Saunders TJ, Carson V, Latimer-Cheung AE, et al. Сеть исследования малоподвижного поведения (SBRN) — процесс и результат проекта согласования терминологии. Int J Behav Nutr Phys Act . (2017) 14:75. doi: 10.1186/s12966-017-0525-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Оуэн Н., Хили Г.Н., Мэтьюз К.Э., Дунстан Д.В. Слишком много сидения: наука о здоровье населения о малоподвижном поведении. Exerc Sport Sci Rev . (2010) 38:105–13. doi: 10.1097/JES.0b013e3181e373a2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Джонсон А.М., Хименес-Пардо Дж., Дженкинс М.Е., Холмс Д.Д., Берк С.М.Самооценка физической активности среди людей с болезнью Паркинсона. Открыть мудреца . (2018) 8:215824401877809. дои: 10.1177/2158244018778096

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

8. Киннет-Хопкинс Д., Адамсон Б., Ружо К., Мотл Р.В. Люди с рассеянным склерозом менее физически активны, чем здоровые люди из контрольной группы, но так же активны, как и люди с другими хроническими заболеваниями: обновленный метаанализ. Мульт Склер Релат Дезорд . (2017) 13:38–43. doi: 10.1016/j.msard.2017.01.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, Delong MR, Fahn S, Fung VS, et al. Феноменология и классификация дистонии: обновление консенсуса. Мов Беспорядок . (2013) 28:863–73. doi: 10.1002/mds.25475

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Мартин Гинис К.А., Ма Дж.К., Латимер-Чунг А.Е., Риммер Дж.Х. Систематический обзор обзорных статей, посвященных факторам, связанным с участием в физической активности детей и взрослых с ограниченными физическими возможностями. Health Psychol Rev . (2016) 10:478–94. дои: 10.1080/17437199.2016.1198240

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Craig CL, Marshall AL, Sjostrom M, Bauman AE, Booth ML, Ainsworth BE, et al. Международный опросник по физической активности: надежность и валидность в 12 странах. Медицинские спортивные упражнения . (2003) 35:1381–95. doi: 10.1249/01.MSS.0000078924.61453.FB

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13.Розенберг Д.Е., Норман Г.Дж., Вагнер Н., Патрик К., Калфас К.Дж., Саллис Дж.Ф. Надежность и валидность опросника малоподвижного поведения (SBQ) для взрослых. J Phys Act Health . (2010) 7:697–705. doi: 10.1123/jpah.7.6.697

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Руководство по обработке и анализу данных Международного вопросника физической активности – краткая и полная формы, ноябрь 2005 г. Доступно в Интернете по адресу: www.ipaq.ki.se

16.Стаматакис Э., Экелунд У., Дин Д., Хамер М., Бауман А.Е., Ли И.М. Пришло ли время для количественных руководящих принципов общественного здравоохранения в отношении сидения? Описательный обзор парадигм и результатов исследования малоподвижного поведения. BR J Sports Med . (2019) 53:377–82. дои: 10.1136/bjsports-2018-099131

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. van der Ploeg HP, Chey T, Korda RJ, Banks E, Bauman A. Время сидения и риск смертности от всех причин у 222 497 взрослых австралийцев. Arch Intern Med. (2012) 172:494–500. doi: 10.1001/archinternmed.2011.2174

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Motl RW, Sasaki JE, Cederberg KL, Jeng B. Переменные социально-когнитивной теории как корреляты малоподвижного поведения при рассеянном склерозе: предварительные данные. Disabil Health J. (2019) 12:622–7. doi: 10.1016/j.dhjo.2019.05.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20.Kyu HH, Bachman VF, Alexander LT, Mumford JE, Afshin A, Estep K, et al. Физическая активность и риск развития рака молочной железы, рака толстой кишки, диабета, ишемической болезни сердца и ишемического инсульта: систематический обзор и метаанализ доза-реакция для исследования глобального бремени болезней, 2013 г. BMJ . (2016) 354:i3857. дои: 10.1136/bmj.i3857

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Albanese A, Asmus F, Bhatia KP, Elia AE, Elibol B, Filippini G, et al.Рекомендации EFNS по диагностике и лечению первичных дистоний. Евро J Нейрол . (2011) 18:5–18. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03042.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Tassorelli C, Mancini F, Balloni L, Pacchetti C, Sandrini G, Nappi G, et al. Ботулинический токсин и нейромоторная реабилитация: комплексный подход к идиопатической цервикальной дистонии. Движение Беспорядок . (2006) 21:2240–3. doi: 10.1002/mds.21145

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23.Джинна Х.А., Комелла К.Л., Перлмуттер Дж., Лунгу С., Халлетт М. Продольные исследования ботулинического токсина при цервикальной дистонии: почему пациенты прекращают терапию? Токсикон . (2018) 147:89–95. doi: 10.1016/j.toxicon.2017.09.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Sebastiao E, Gobbi S, Chodzko-Zajko W, Schwingel A, Papini CB, Nakamura PM, et al. Длинная форма Международного вопросника физической активности завышает самооценку физической активности взрослых бразильцев. Здравоохранение . (2012) 126:967–75. doi: 10.1016/j.puhe.2012.07.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Ваннер М. , Пробст-Хенш Н., Кримлер С., Мейер Ф., Аутенрит С., Мартин Б.В. Валидация длинного международного опросника по физической активности: влияние возраста и языкового региона. Превент Мед Реп . (2016) 3: 250–6. doi: 10.1016/j.pmedr.2016.03.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26.Бауман А., Эйнсворт Б.Э., Булл Ф., Крейг К.Л., Хагстромер М., Саллис Дж.Ф. и др. Прогресс и подводные камни в использовании Международного вопросника физической активности (IPAQ) для наблюдения за физической активностью взрослых. J Phys Activ Health . (2009) 6:S5–8. дои: 10.1123/jpah.6.s1.s5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Maddison R, Ni Mhurchu C, Jiang Y, Vander Hoorn S, Rodgers A, Lawes CM, et al. Международный вопросник физической активности (IPAQ) и Новозеландский вопросник физической активности (NZPAQ): валидация воды с двойной маркировкой. Int J Behav Nutr Phys Act . (2007) 4:62. дои: 10.1186/1479-5868-4-62

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сердца мышей Dystonia musculorum имеют нормальные морфологические и гистологические признаки, но проявляют признаки сердечного стресса

Abstract

Дистонин представляет собой гигантский цитоскелетный белок, принадлежащий к семейству белков плакинов, и считается, что он сшивает основные системы филаментов в сократительных клетках. Предыдущая работа продемонстрировала дефекты скелетных мышц у мышей dystonia musculorum ( dt ) с дефицитом дистонина.В этом исследовании мы показываем, что мышечная изоформа дистонина локализуется в Z-диске, зоне H, сарколемме и интеркалированных дисках в ткани сердца. Основываясь на этой картине локализации, мы проверили, приводит ли дефицит дистонина к структурным дефектам сердечной мышцы. Десминовые промежуточные филаменты, микрофиламенты и субклеточная организация микротрубочек оказались нормальными в dt сердцах. Тем не менее, повышенные уровни транскрипции предсердного натрийуретического фактора (ANF, 66%), тяжелой цепи β-миозина (бета-MHC, 95%) и сниженные уровни изоформы 2A кальциевой помпы саркоплазматического ретикулума (SERCA2a, 26%), все признаки сердечной мышцы стресс, отмечены в дт сердец.Сердца двухнедельных мышей dt оценивали на наличие морфологических и гистологических изменений. Отношение веса сердца к массе тела, а также толщина стенки левого желудочка и измерения объема левой камеры были сходными между dt и контрольными мышами дикого типа. Сердца мышей dt также не обнаруживали признаков фиброза или кальцификации. Взятые вместе, наши данные обеспечивают новое понимание сложной структуры саркомера путем размещения дистонина в волокнах сердечной мышцы и предполагают, что дистонин не оказывает значительного влияния на структурную организацию волокон сердечной мышцы во время раннего постнатального развития.

Образец цитирования: Boyer JG, Bhanot K, Kothary R, ​​Boudreau-Larivière C (2010) Сердца мышей Dystonia musculorum имеют нормальные морфологические и гистологические признаки, но проявляют признаки сердечного стресса. ПЛОС ОДИН 5(3): е9465. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009465

Редактор: Gianni Parise, Университет Макмастера, Канада

Получено: 17 октября 2009 г.; Принято: 8 февраля 2010 г .; Опубликовано: 1 марта 2010 г.

Авторские права: © 2010 Boyer et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания оригинального автора и источника.

Финансирование: Эта работа была поддержана исследовательскими грантами Национального совета по научным и инженерным исследованиям Канады (C.B.-L.) и Канадского института исследований в области здравоохранения (R.K.). Дж.Г.Б. был получателем стипендии для выпускников Канады от Совета по естественным наукам и инженерным исследованиям Канады на момент завершения этого исследования. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Сшивающие белки Plakin, такие как дистонин и плектин, участвуют в регуляции цитоскелетной организации и функции мышц (недавний обзор в [1], [2]). В то время как ряд недавних исследований дополнительно определил роль плектина в мышечной ткани [3], [4], [5], [6], гораздо меньший прогресс был достигнут в выяснении функций дистонина в сократительных клетках.

Несколько различных изоформ дистонина получают путем альтернативного сплайсинга гена дистонина [7], [8], [9]. Изоформы дистонина экспрессируются тканеспецифическим образом и включают эпителиальную изоформу (дистонин-е) [10], нейрональные изоформы (дистонин-а) [8], [11], [12], а также мышечные изоформы (дистонин-а). -б) [8]. Изоформы мышц и нейронов могут быть дополнительно охарактеризованы тремя уникальными N-концевыми областями (дистонин-b1, b2, b3/a1, a2, a3), которые влияют на субклеточную локализацию этих белков [13], [14], [15]. , [16].Мышечные изоформы дистонина-b являются самыми крупными (834 кДа) и состоят из нескольких доменов: N-концевого актин-связывающего домена (ABD), домена плакина, палочковидного домена, содержащего спектриновые повторы, центрально расположенного домена связывания промежуточных филаментов ( IFBD2) и домен, связывающий микротрубочки (MTBD) на С-конце [8].

Мутантная мышь dystonia musculorum (dt) изучалась как модель сенсорной невропатии с момента ее первоначальной идентификации [17], [18]. Существует несколько аллельных вариантов dt , в которых мутации гена дистонина приводят к резкому снижению и фактической потере экспрессии гена дистонина [19].В модели мышей dt Tg4 [20] ранее сообщалось о внутренних дефектах скелетных мышц [21]. В частности, скелетные мышцы мышей dt Tg4 имеют толстые и плохо выраженные Z-диски и демонстрируют уменьшение длины саркомера, а также аномальное скопление митохондрий под сарколеммой [21]. Кроме того, скелетные мышцы dt Tg4 слабые и хрупкие. Эти дефекты скелетных мышц, вероятно, способствуют фенотипу некоординации конечностей, проявляемому этими мышами.Dystonin, по-видимому, играет более важную роль в поддержании стабильности цитоархитектоники в волокнах скелетных мышц, а не в создании сетей цитоскелета во время формирования и развития мышц [21]. Это мнение также подтверждается экспериментами с первичными миогенными клеточными культурами, где было показано, что потенциал пролиферации и дифференцировки миогенных клеток dt Tg4 аналогичен потенциалу клеток дикого типа (wt) [22]. В совокупности эти результаты подтверждают идею о том, что дистонин поддерживает структурную целостность клеток скелетных мышц, хотя точные клеточные механизмы, с помощью которых он это делает, полностью не описаны [21], [23].Дистонин в высокой степени экспрессируется в сердечной мышце [8], однако очень мало известно о роли этой молекулы в сердечной ткани. Учитывая очевидную функцию дистонина в клетках скелетных мышц, разумно ожидать, что этот сшивающий белок будет играть ключевую роль в поддержании структурной целостности сердечной ткани. В настоящем исследовании мы показали, используя антитело к мышечной изоформе, специфичное к дистонину, что дистонин локализуется в Z-диске и зоне H в сердечной мышце. Мы оценили экспрессию генов, обычно используемых в качестве ранних индикаторов сердечной миопатии, особенно гипертрофии сердца, и показали, что профиль экспрессии этих маркеров в сердцах с дефицитом дистонина по сравнению с сердцем дикого типа свидетельствует о ранних признаках сердечной миопатии.Однако наш анализ не выявил каких-либо морфологических дефектов в раннем развитии, что отчасти может быть связано с молодым возрастом животных.

Материалы и методы

Заявление об этике

За мышами ухаживали в соответствии с рекомендациями Канадского совета по уходу за животными (CCAC). Этическое одобрение проведенных экспериментов было получено от Комитета по уходу за животными Лаврентьевского университета.

Мыши и иссечение тканей

Линия трансгенных мышей dystonia musculorum Tg4 ( dt Tg4 ), используемая в этом исследовании, происходит из исходной линии CD1 и имеет инсерционную мутацию в гене дистонина [11], [20].Мышей содержали в Центре ухода за животными Лаврентийского университета, и за ними ухаживали в соответствии с рекомендациями Канадского совета по уходу за животными (CCAC).

Животных на 14-й постнатальный день анестезировали кетамином/ромпуном (0,1 мг/г, 0,01 мг/г), вводимым внутрибрюшинной инъекцией перед иссечением тканей. Конечной точкой исследования было 14 дней после рождения, поскольку большинство мышей dt Tg4 не доживают до двухнедельного возраста. В сердца, используемые для морфологического анализа, сначала вводили хлорид калия (KCl, 100 мМ), чтобы гарантировать остановку каждого сердца в диастолу.Сердца либо мгновенно замораживали, либо фиксировали, а затем помещали в Histo Prep (Fisher Scientific International Inc. , Hampton, NH) и замораживали в предварительно охлажденном изопентане.

Экстракция РНК и обратная транскрипция Количественная полимеразная цепная реакция

Тотальную РНК выделяли из сердец, подвергнутых быстрой заморозке, с использованием набора RNeasy в соответствии с протоколом производителя (Qiagen). РНК (50 нг) подвергали обратной транскрипции с использованием обратной транскриптазы вируса мышиного лейкоза Молони (MMLV RT) (200 ед/мкл) (Invitrogen) и случайного гексамера (2.5 мкМ) праймеров. Образец отрицательного контроля, состоящий из воды без РНКазы/ДНКазы вместо РНК, готовили и обрабатывали параллельно, чтобы исключить загрязнение.

Количественную полимеразную цепную реакцию (КПЦР) (MJ Research) проводили в трех повторностях для каждого образца с использованием пар праймеров, как указано в таблице 1. Реакции КПЦР содержали 5 мкл кДНК, 12,5 мкл 2X iQ SYBR Green Supermix (Bio-Rad), 7,3 мкл воды без РНКазы/ДНКазы и по 0,1 мкл каждого праймера (200 нМ). Каждую реакционную смесь нагревали до 94°С в течение 3 мин, после чего проводили 40 циклов с денатурацией при 94°С в течение 1 мин, температурным отжигом, специфичным для пары праймеров, в течение 1 мин и удлинением при 72°С в течение 1 мин.Анализ кривой плавления проводили в конце каждого эксперимента. Размеры продуктов ПЦР проверяли путем разделения образцов на агарозных гелях, а продукты ПЦР секвенировали для подтверждения идентичности каждой мишени. Данные об экспрессии генов были экстраполированы из стандартных кривых, построенных параллельно с использованием известных количеств вводимой РНК в диапазоне от 200 нг до 3 нг. Данные об экспрессии генов для каждой мишени были нормализованы к рРНК S12 (внутренний контроль).

Морфологические и гистологические анализы ткани сердца

Масса сердца/масса тела (ч.Соотношение вес/вес) определяли путем взвешивания мышей и сердец с использованием весов Denver Instrument APX-602 и аналитических весов Sartorius ISO 9001 соответственно. Чтобы оценить толщину стенки левого желудочка и площадь камеры, срезы ткани толщиной 8 мкм были собраны из той же области замороженных сердец дикого типа и dt с использованием криостата Leica CM 3050 S, настроенного на -22°C. Срезы мышц окрашивали гематоксилином и эозином с использованием стандартной процедуры окрашивания, затем визуализировали с помощью флуоресцентного инвертированного микроскопа Zeiss Axiovert 200 M и фотографировали с помощью камеры AxioCam HR и Axio Vision 4.2 компьютерная программа. Толщину стенки сердца и площадь камеры левого желудочка определяли с помощью программного измерительного инструмента. В параллельных экспериментах срезы мышц из сердец дикого типа и dt окрашивали на наличие аномальных отложений кальция и фиброза с использованием методов окрашивания Von Kossa и Masson Trichrome соответственно.

Получение антитела, специфичного к мышечной изоформе дистонина

Для создания антитела, специфичного к мышечной изоформе дистонина, использовали плазмиду pET30a, экспрессирующую 6x his-меток как на N-конце, так и на С-конце короткого фрагмента, кодирующего область изоформы дистонина-b. Слитая конструкция кодирует IFBD2 (п.н. 6980 – п.н. 8142 GenBank Accession NM134448.2), специфичную для изоформы b область сразу после домена плакина. Конструкция IFBD2 с гистидиновой меткой (his-IFBD2) (ранее созданная) была получена в растворимой форме с использованием протокола экспрессии бактериального белка, как описано (Дополнительная информация S1). Градиентный насос (Bio-Rad) использовали для пропускания 50 мл (5 мг/мл) растворимой фракции бактериального лизата, содержащей слитый белок с гистидиновой меткой, через высокопроточную колонку с гистидиновой ловушкой (GE Healthcare) в соответствии с протокол производителя.Полученный элюат концентрировали, помещая его в диализную трубку (пористость для молекулярной массы 8000) и погружая ее в раствор полиэтиленгликоля (молекулярная масса 15000) (Sigma) на 3 часа при 4°С при осторожном перемешивании. Всего в Cedarlane Laboratories было отправлено 4 мг концентрированного белка, который был использован для инокуляции 2 цыплят. Сыворотку, содержащую антитело, использовали для биохимического анализа для определения специфичности и эффективности конечного продукта.

Иммуноблот-анализ

Белковые экстракты

из сердец диких животных и dt получали путем измельчения тканей в жидком азоте и добавления порошка в охлажденный льдом лизирующий буфер (150 мМ NaCl, 10 мМ Трис, pH 7.5, 1 мМ ЭДТА рН 7,0, 1 мМ ЭГТА рН 9,0, 1% Тритон-Х 100, 0,5% Игепал СА-630), содержащие ингибиторы протеаз (1 мкг/мл лейпептина, 1 мкг/мл апротинина, 5 мкг/мл PMSF). Концентрацию белка определяли по методу Брэдфорда (Bio-Rad). Белковые лизаты подвергали электрофорезу в SDS-полиакриламидном геле и переносили из геля на мембрану PVDF (Millipore) с использованием аппарата для влажного переноса (Bio-Rad). Эффективность переноса проверяли окрашиванием мембран Ponceau S (Fisher). Антитела, нацеленные на десмин (1∶400, мышь, Sigma), тубулин (1∶1333, мышь, Sigma), актин (1∶1000, мышь, Sigma) и его эпитоп (1∶1000, мышь, Cell Signaling) и впоследствии обнаруженные с помощью конъюгированных с пероксидазой хрена вторичных антител козы против мышиных IgG (H+L), использовали для оценки уровней этих цитоскелетных белков. Иммунодетекцию проводили с использованием набора для усовершенствованной хемилюминесценции (ECL) (GE Life Sciences) в соответствии с протоколом производителя и системой документации геля (Alpha Innotech Corporation).

Денситометрический анализ

проводили с использованием программного обеспечения FluroChem (Alpha Innotech Corporation). Затем мембраны окрашивали реагентом для окрашивания геля EZBlue (Sigma), затем сканировали с использованием денситометра GS-800 Imaging Densitometer (Bio-Rad) для определения общего белка на дорожку, что служило контролем изменчивости нагрузки.

Иммунофлуоресценция

Серийные продольные (12 мкм) срезы сердец диких животных и dt инкубировали с антителами, нацеленными либо на дистонин-b (1∶1000, курица), либо на десмин (разбавленный 1∶2, супернатант клеток D3, мышь, банк гибридомных исследований развития). ) или тубулин (разведение 1:1000, мышь, Sigma). Ядра визуализировали с помощью DAPI (Sigma), а для мечения актина использовали фаллоидин 546 (Invitrogen). Кроме того, тяжелая цепь сердечного миозина (1∶200, мышь, Abcam), α-актинин (1∶100, мышь, Abcam), винкулин (1∶100, мышь, Sigma) и десмоплакин (1∶20, мышь, Progen) антитела использовали для выделения саркомерных, сарколеммальных и адгезивных реперных точек.Антитело Flag-tag разбавляли до 1∶1500 (мышь, Sigma), а маркер сети транс-Гольджи-38 (мышь, Acris), а также антитело к маркеру белка дисульфидизомеразы эндоплазматического ретикулума (мышь, Abcam) разводили до 1 ∶300. Клетки поддерживали в культуре и трансфицировали, как описано в другом месте [14]. Образцы фиксировали 4% параформальдегидом при комнатной температуре и окрашивали, как описано ранее [13]. Все изображения были получены с использованием конфокального микроскопа Zeiss (LSM 510 META DuoScan).

Статистический анализ

Критерий Стьюдента и односторонний ANOVA использовали для установления различий между dt и мышами дикого типа в отношении следующих переменных: h.w./b.w. отношения, толщина и площадь стенки левого желудочка, уровни белка и уровни транскриптов как гипертрофических маркеров, так и плакинов. Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения SPSS (версия 12), и значимость была установлена ​​на уровне P<0,05.

Результаты

Получение и характеристика антитела против мышечной изоформы дистонина

Иммуноблоттинг и иммунофлуоресцентный анализ были проведены для определения специфичности нашего антитела к дистонину-b, генерируемого против области IFBD2 в мышечной изоформе белка.Вестерн-блоттинг проводили на экспрессированном бактериями слитом белке his-IFBD2. Полоса была обнаружена с использованием анти-his-антитела, и аналогичная полоса была обнаружена в том же иммуноблоте с использованием антитела к дистонину-b (рис. 1). Чтобы гарантировать, что антитело к дистонину-b не нацелено на his-эпитоп, использованный при его получении, клетки Cos-1 трансфицировали экспрессирующей слитой плазмидой IFBD2 млекопитающих с флаг-меткой. Как и ожидалось, обнаружение дистонина-b и флаговой метки выявило перекрывающиеся сигналы флуоресценции (рис. 1). Кроме того, дистонин-b локализуется в виде поперечнополосатой структуры в продольных срезах сердечной ткани мышей дикого типа (рис. 1). Этот образец окрашивания не был обнаружен в срезах сердечной ткани от мышей dt , обработанных параллельно (рис. 1). Были проведены контрольные эксперименты с иммунофлуоресценцией, чтобы установить специфичность нашего антитела к дистонину-b и исключить возможность неспецифических сигналов. Например, срезы сердечной мышцы окрашивали либо сывороткой до иммунизации, первичным антителом к ​​дистонину-b, но без вторичного антитела, либо вторичным антителом без первичного обнаружения.Во всех случаях сигналы иммунофлуоресценции не были обнаружены (данные не показаны).

Рисунок 1. Специфичность и эффективность антител к дистонину-b.

Микрофотографии трансфицированных клеток Cos-1, дважды окрашенных антителами к дистонину-b (A) и антителами к флаг-эпитопу (B). Окрашивание дистонином-b специфично для клетки, экспрессирующей белок слитого флага (С). Ядра визуализируются синим цветом. Продольные срезы сердечной мышцы из сердец дикого типа соответствующего возраста и dt были иммуноокрашены антителом к ​​дистонину-b (D и E).Отчетливый полосатый рисунок наблюдался в образцах дикого типа (D). Для сравнения, сигнал значительно ослаблен в образцах dt , где слабые полосы были обнаружены в очень небольшом числе волокон (E). Иммунодетекторный анализ проводили на бактериально экспрессированном белке his-IFBD, используемом в качестве антигена для образования антитела к дистонину-b (F). переулок 1; Белковая полоса выявляется с помощью анти-his-антитела. дорожка 2; белок аналогичного размера обнаруживается с помощью антитела к дистонину-b. Масштабная линейка  = 10 мкм, указанная на панели C, также применима к панелям A и B.Масштабная линейка  = 10 мкм, указанная на панели E, также применима к панели D. N = 5 для окрашивания сердечной ткани.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009465.g001

Локализация дистонина в сердечной мышце

Антитело к дистонину-b продуцировало отчетливую саркомерную исчерченность в срезах сердечной мышцы диких животных (рис. 2). Это антитело окрашивало одну отчетливую полосу, локализованную с Z-дисками, а также вторую полосу, которая наблюдалась между Z-дисками и внутри H-зоны (рис.2). Хотя исчерченность дистонина-b, по-видимому, совпадает с Z-дисками, наблюдалась только частичная совместная локализация дистонина-b либо с десмином, либо с α-актинином. Сигнал Dystonin-b также не локализовался ни с актином, ни с миозином (Fig. 2). Кроме того, антитела к дистонину-b локализованы в сарколемме и интеркалированных дисках, что было выявлено в исследованиях двойной иммунофлуоресценции с использованием антител к винкулину (рис. 3). Локализация дистонина-b в структуре адгезии интеркалированного диска была дополнительно подтверждена совместным окрашиванием на десмоплакин (рис.3). Наконец, мы охарактеризовали локализацию дистонина-b в кардиомиобластах H9C2 и обнаружили, что он имеет поляризованное перинуклеарное распределение в этих клетках (рис. S2).

Рис. 2. Саркомерная локализация дистонина-b в сердечной мышечной ткани.

Продольные срезы ткани сердечной мышцы дикого типа окрашивали антителом к ​​дистонину-b и другими саркомерными белками, как указано. Антитело к дистонину-b локализуется в Z-дисках (указатели стрелок) и в H-зоне (стрелки).Dystonin-b не распределяется совместно с актином или миозином. Масштабная линейка  = 5 мкм для всех изображений.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009465.g002

Рисунок 3. Дистонин-b локализуется в сарколемме и вставочных дисках.

Паттерны окрашивания дистонином-b сердечной ткани дикого типа сравнивали с таковыми для винкулина (B, наконечники стрелок) и десмоплакина (E, наконечники стрелок), которые являются известными интеркалированными дисковыми маркерами. Кроме того, винкулин также обнаружен в сарколемме (В, стрелка).Антитело к дистонину-b локализуется в сарколемме (А, стрелка) и в адгезивной структуре вставочного диска (А, стрелки). Масштабная линейка  = 10 мкм для всех изображений.

https://doi. org/10.1371/journal.pone.0009465.g003

Влияние дефицита дистонина на первичные цитоскелетные сети сердца

Основываясь на известной структуре изоформ дистонина и характере их локализации, мы предположили, что отсутствие этого белка у мышей dt приведет к нарушениям первичных сетей цитоскелета, а именно микрофиламентов, микротрубочек и систем промежуточных филаментов десмина.Поэтому сравнивали уровни экспрессии белка актина (все изоформы актина), α-тубулина и десмина, а также клеточную локализацию этих компонентов цитоскелета в сердцах дикого типа по сравнению с dt сердцами. Вестерн-блот-анализ показал, что уровни экспрессии белка этих первичных компонентов цитоскелета не изменились в сердцах dt по сравнению с аналогами дикого типа (рис. S1). Кроме того, эксперименты по иммунофлуоресценции показали, что локализация микрофиламентов, микротрубочек и промежуточных филаментов десмина, по оценке с помощью конфокальной микроскопии, была сходной у мышей dt по сравнению с мышами дикого типа. В частности, отчетливая полосатость, соответствующая актину (фиг. 4А) и десмину (фиг. 4В), наблюдалась в клетках сердечной мышцы как в образцах дикого типа, так и в образцах dt . Дефицит дистонина не влиял на распределение микротрубочек в сарколемме и в перинуклеарных областях как мышечных волокон дикого типа, так и dt (рис. 4С). Чтобы оценить, была ли нарушена структурная целостность Z-дисков у мышей dt , мы окрашивали на α-актинин, известный маркер Z-диска.Окрашивание альфа-актинином выявило Z-диски, которые были хорошо выровнены и равномерно распределены как в образцах дикого типа, так и в образцах dt . (рис. 4D). Характер окрашивания коннексина-43 и десмоплакина, соответствующих интеркалированным дискам, также был сравним в срезах сердца как дикого типа, так и dt , что позволяет предположить, что эти адгезивные структуры, вероятно, не изменяются в сердечной мышце с дефицитом дистонина (данные не показаны).

Рис. 4. Локализация десминовых промежуточных филаментов, микрофиламентов, микротрубочек и α-актинина в продольных срезах сердца мышей P14 wt и dt .

Всего четыре сердца дикого типа и четыре сердца dt были обработаны для иммунофлуоресценции в трех отдельных экспериментах. Приблизительно 40 кардиомиоцитов анализировали из одного поля зрения, взятого из каждого образца дикого типа и dt . (A) Исчерченность десмина и расстояние между межполосковыми полосами сопоставимы как в образцах wt, так и в образцах dt (стрелки). (B) Паттерны исчерченности микрофиламентов также очень похожи как в кардиальных миоцитах дикого типа, так и в кардиальных миоцитах dt . (C) Сеть микротрубочек видна в околоядерных областях (стрелки) и вблизи сарколеммы как в образцах дикого типа, так и в образцах dt .(D) Окрашивание альфа-актинином проводили для определения целостности Z-дисков. Картина окрашивания α-актинина была одинаковой как для образцов дикого типа, так и для образцов dt . Ядра были помечены с использованием DAPI (показаны синим цветом). Масштабная линейка  = 20 мкм для всех изображений. N = 4 на группу для A–C и N = 3 для D.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009465.g004

Оценка экспрессии маркеров сердечной гипертрофии в

dt сердцах

Несмотря на то, что первичные цитоскелетные сети оказались интактными, мы проверили уровни экспрессии мРНК обычно используемых маркеров сердечной гипертрофии, таких как предсердный натрийуретический фактор (ANF), натрийуретический фактор b-типа (BNF), изоформа кальциевой помпы тяжелой цепи β-миозина саркоплазматического ретикулума. 2A (SERCA2a) и фосфоламбан с помощью КПЦР.Ожидалось повышение активности ANF, BNF и тяжелой цепи β-миозина, а также снижение активности SERCA2a и фосфоламбана, поскольку эти тенденции указывают на гипертрофию [24]. По сравнению с дикими животными количество транскриптов ANF в мышцах dt повышалось на 66% ( p<0,05 ), содержание мРНК тяжелой цепи β-миозина повышалось на 95% ( p<0,05 ), в то время как не было обнаружено изменение уровней BNF и фосфоламбана (данные не представлены) мРНК ( p>0,05 ) (фиг. 5А). Наоборот, снижение уровней транскриптов SERCA2a на 26% наблюдалось в dt сердцах по сравнению с диким животным ( p<0,05 ). Взятые вместе, этот профиль экспрессии указывает на возможные ранние молекулярные признаки аномалий сердечной ткани у мышей dt .

Рисунок 5. Анализ экспрессии генов маркеров сердечной гипертрофии и массы тела (мг)/м.т. (g) сравнение соотношения в сердцах мышей P14 wt и dt (данные представляют собой средние значения ± SEM, N = 10 на генотип для анализа экспрессии генов и N = 16 на группу для данных соотношения).

(A) По сравнению с контрольными мышами уровни мРНК ANF и бета-MHC повышены, а содержание мРНК SERCA2a ниже у мышей dt . (B) Нет разницы в т.м./м.т. данные соотношения наблюдались между мышами wt и dt . BNF, натрийуретический фактор b-типа; ANF, предсердный натрийуретический фактор; SERCA2a, изоформа 2a кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума; бета-MHC, тяжелая цепь β-миозина. Звездочки (*) обозначают значимость.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009465.g005

Влияние дефицита дистонина на морфологические и гистологические параметры ткани сердца

На основании результатов нашего молекулярного анализа гипертрофических маркеров мы предположили, что дефицит дистонина у мышей dt Tg4 будет приводить к признакам кардиомиопатии на морфологическом и гистологическом уровнях. Хотя средний показатель h.w./b.w. отношения имели тенденцию быть выше у мышей dt , различия между группами диких животных и dt не были статистически значимыми ( p>0.05 ) (рис. 5Б). Оценка толщины стенки левого желудочка и площади камеры левого желудочка у мышей дикого типа и dt не показала существенной разницы между двумя группами ( p>0,05 , фиг. 6). Наконец, в dt срезах сердца признаков фиброза и кальцификации не наблюдалось (рис. 7). В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что отсутствие дистонина не оказывает явного влияния на морфологические и гистологические особенности сердца, по крайней мере, у молодых постнатальных мышей.

Рисунок 6. Гистологический анализ толщины стенки левого желудочка и площади камеры сердца дикого типа и dt сердец.

(A) Окрашенные гематоксилином и эозином поперечные срезы сердец, полученных от мышей дикого типа и dt . Верхние панели (A) показывают толщину левого желудочка, а нижние панели представляют камеру левого желудочка (область, обозначенная буквой C). (B) Данные о толщине стенки левого желудочка (верхний график) и данные о площади камеры (нижний график), полученные от мышей дикого типа и dt (среднее ± SEM, n = 9 на группу).Для каждого образца сердца было собрано пять измерений толщины стенки, а затем усреднено. Масштабная линейка  = 100 мкм для всех изображений.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009465.g006

Рис. 7. Продольные срезы сердца, окрашенные трихромом Массона и фон Косса wt и dt , для визуализации фиброза и отложений кальция соответственно (N = 6).

A и B представляют собой целые задние конечности, включая мышцы и кости (положительный контроль). (A) Соединительная ткань, окружающая кости и мышцы (эндомизий, перимизий и эпимизий), окрашена в синий цвет.(C) и (D) представляют собой срезы сердечной мышцы из образцов wt и dt , соответственно, без признаков фиброза (черные стрелки на C, E, F и D обозначают правые желудочки, а вершина указывает на правую сторону) . (B) Черное окрашивание костей свидетельствует о наличии кальция. Отложений кальция не наблюдалось в срезах сердечной мышцы из образцов дикого типа (E) и dt (F). Масштабная линейка в F = 1000 мкм применима ко всем изображениям.

https://дои.org/10.1371/journal.pone.0009465.g007

Экспрессия плакинов других сердечных мышц в сердце с дефицитом дистонина

Плектин, MACF и десмоплакин являются другими членами семейства плакинов, экспрессируемыми в сердечной ткани, которые имеют несколько общих последовательностей с дистонином [1], [9], [25], [26]. Учитывая, что морфологические и гистологические параметры, представленные выше, в основном не изменились в сердцах dt , мы предположили, что уровни экспрессии плектина, MACF и десмоплакина могут повышаться, чтобы компенсировать недостаток дистонина в сердцах dt . Таким образом, уровни транскриптов плектина, MACF и десмоплакина в сердцах дикого типа по сравнению с dt сердец измеряли с помощью QPCR (фиг. 8). Только уровни мРНК десмоплакина повышались (44%) в сердцах мышей dt ( p<0,05 ). Не было обнаружено изменений в уровнях мРНК плектина ( p>0,05 ), в то время как наблюдалось 25% снижение уровней транскрипта MACF ( p<0,05 ).

Рисунок 8. Анализ экспрессии генов плектина, MACF и десмоплакина в весе дикого типа по сравнению с dt сердец (данные представляют собой средние значения ± SEM, n = 10 на группу).мРНК

выделяли из сердец дикого типа и dt , и проводили КПЦР для оценки уровней транскриптов других белков плакина, экспрессируемых в сердечной ткани.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009465.g008

Обсуждение

Чтобы исследовать влияние дефицита дистонина на сердечную мышцу, мы определили саркомерную локализацию изоформы дистонина-b, преобладающей мышечной изоформы дистонина в сердечной ткани. Наши результаты показывают, что первичные компоненты цитоскелета, а именно микрофиламенты, промежуточные филаменты десмина и микротрубочки, остаются интактными в dt сердцах.Интересно, что в сердце с дефицитом дистонина проявляются признаки гипертрофической кардиомиопатии на молекулярном, но не на морфологическом уровне.

Локализация дистонина-b в сердечной мышце

Мы создали антитело против мышечной изоформы дистонина. Наши данные иммунофлуоресценции предполагают, что дистонин-b локализован в двух специфических участках волокон сердечной мышцы, а именно в Z-диске и в H-зоне. Антитело к дистонину-b продуцировало сильный сигнал на Z-дисках, подобно десмину и α-актинину.Поскольку ранее сообщалось о нарушении ультраструктуры Z-дисков в скелетных мышцах мышей dt [27], возможно, что дистонин может играть роль в обеспечении структурной целостности Z-дисков [21], [23]. В настоящее время роль дистонина-b в Z-диске не ясна. Основываясь на наших исследованиях иммунофлуоресценции, маловероятно, что дистонин напрямую стабилизирует промежуточные филаменты десмина на Z-диске, поскольку локализация десмина остается неизменной в dt сердцах.

Вторая полоса, обнаруженная с помощью антитела к дистонину-b, была параллельна Z-диску и, по-видимому, присутствовала в H-зоне.В этой области дистонин-b может дополнительно укреплять саркомер и защищать его от стресса, вызванного сокращением, наряду с другими белками, такими как титин [28]. Кроме того, наши результаты демонстрируют, что дистонин-b обнаруживается в сарколемме и интеркалированных дисках сердечной мышцы мышей. Вставочные диски состоят из других членов семейства плакинов, таких как плектин и десмоплакин. Потребность в множественных цитолинкерных белках в этой адгезивной структуре сердечной мышцы, вероятно, отражает большую потребность в структурной поддержке для сопротивления эффектам хронического механического стресса.Три N-концевых варианта изоформ дистонина-b, а именно изоформы b1, b2 и b3, экспрессируются в сердечной ткани (Boyer and Boudreau-Larivière, неопубликовано [16]), хотя их индивидуальное распределение в волокнах сердечной мышцы в настоящее время неизвестно. Было показано, что эти уникальные N-концевые области направляют слитые белки дистонина в отдельные компартменты внутри клеток, поддерживаемых в культуре [14], [15], [16]. Наше антитело к дистонину-b должно распознавать все три изоформы мышц, поскольку оно нацелено на область IFBD2, специфичную для изоформ мышц.Поэтому разумно предположить, что сигналы дистонина, обнаруженные вблизи Z-дисков, H-зоны, вставочных дисков и сарколеммы, могут соответствовать различным N-концевым вариантам изоформ дистонина-b. Изоформы плектина, содержащие уникальные последовательности в N-концевой области, преимущественно накапливаются в определенных областях мышечного волокна, включая Z-диск (плектин 1d), костамеры (плектин 1/1f) и в непосредственной близости от митохондрий (плектин 1b). 3], [5], [29]. Аналогичный сценарий, вероятно, возникнет и для изоформ дистонина-b.

Дефицит дистонина у мышей не оказывает существенного влияния на первичные компоненты цитоскелета

Учитывая предполагаемую локализацию изоформ дистонина [13], [14], [15], [27] и тот факт, что эти варианты содержат взаимодействующие домены для микрофиламентов, промежуточных филаментов и микротрубочек, ожидалось, что эти системы филаментов могут быть дестабилизируется в ткани сердца с дефицитом дистонина. Наши анализы белков показывают, что уровни белков десмина, актина и α-тубулина практически не изменяются в образцах dt и что отсутствие дистонина в сердечной ткани мало влияет на субклеточную локализацию первичных элементов цитоскелета в тканях двухнедельного возраста. старые животные.Хотя было трудно получить иммунофлуоресцентные изображения микротрубочек с высоким разрешением, наблюдаемая картина окрашивания тубулина была очень сходной между образцами дикого типа и dt . Принимая во внимание неизменные уровни белка тубулина, мы заключаем, что сеть микротрубочек, вероятно, не нарушена в сердечной мышце с дефицитом дистонина. Однако мы не можем исключить возможность того, что состав микротрубочек, например, изменения в ацетилированном или глутамилированном тубулине, могут происходить в сердечной мышце с дефицитом дистонина.Образцы как дикого типа, так и dt демонстрировали хорошо выраженную исчерченность, соответствующую либо актиновым микрофиламентам, либо промежуточным филаментам десмина. Эти результаты противоречат нашей гипотезе, основанной на исследованиях совместной локализации [14], [21], предполагающих прямую или косвенную связь дистонина с элементами цитоскелета микрофиламентов и десминовых промежуточных филаментов в мышцах. Десмин маловероятен для связывания с областью IFBD2 изоформы дистонина-b, потому что сеть десмина, по-видимому, хорошо сохранилась в dt сердцах.В миокарде потеря плектина у мышей приводит к дезорганизации саркомерных структур, распаду вставочных дисков и гибели в течение первых двух дней постнатального развития [30]. Недавние данные, полученные с использованием мышечно-специфической мышиной модели без плектина, позволяют предположить, что плектин является первичным организатором десмина в мышцах [3]. В сердцах dt экспрессия мРНК плектина (и, вероятно, уровни белка) остается относительно стабильной и, по-видимому, достаточной для сохранения десминовой структуры миокарда.Поэтому возможно, что другие промежуточные филаменты, присутствующие в сердечной мышце, включая синемин, паранемин и цитокератины, могут быть первичными промежуточными филаментами, связанными с дистонином-b. Будущие исследования должны быть сосредоточены на этом аспекте, чтобы лучше понять вклад, если таковой имеется, дистонина в стабилизации сетей промежуточных филаментов.

Уровни мРНК, кодирующей десмоплакин, были повышены в dt по сравнению с сердцами дикого типа, в то время как количество транскриптов MACF было снижено.Десмоплакин связывается с десминовыми промежуточными филаментами [31] в плотной внутренней бляшке десмосом во вставочных дисках сердечной мышцы, эффективно регулируя силу адгезии, необходимую для поддержания целостности ткани [32]. Незначительное увеличение экспрессии десмоплакина в сердцах dt может сигнализировать о попытке сердечных мышечных волокон компенсировать недостаток дистонина. Это может объяснить, почему вставочные диски не повреждены в сердце с дефицитом дистонина. Более конкретно, наши данные иммунолокализации предполагают, что, несмотря на присутствие во вставочных дисках, дистонин, вероятно, не является ключевым стабилизатором этих структур, учитывая, что окрашивание десмоплакином и соединением-43 практически не изменяется в сердцах с дефицитом дистонина. Было показано, что изоформа MACF содержит предполагаемый IFBD в центре белка, аналогичный описанному для дистонина-b [33]. При обильной экспрессии в сердечной мышце эта изоформа MACF может соответствовать всем структурным критериям, необходимым для компенсации отсутствия дистонина, однако результаты указывают на умеренное снижение экспрессии MACF в сердцах dt , по крайней мере, на уровне мРНК. Взятые вместе, мы предсказываем, что десмоплакин может быть первичным стабилизатором десминовых IFs в интеркалированных дисках и что плектин является первичным организатором десмина внутри саркомера.Точные архитектурные функции изоформ мышц дистонина и MACF еще предстоит четко определить.

dt Мыши проявляют признаки кардиомиопатии на молекулярном уровне, но не на гистологическом и морфологическом уровнях

Хотя наши результаты не выявили явных морфологических признаков сердечной гипертрофии в dt сердцах 2-недельных мышей, наш анализ экспрессии генов ANF (повышенная регуляция), BNF (неизменный) и SERCA2a (пониженная регуляция) позволяет предположить умеренный сердечный стресс у dt сердца от молодняка. Например, в случаях тяжелой кардиомиопатии, такой как сердечная недостаточность, уровни ANF обычно повышаются в 5–10 раз в больных сердцах по сравнению с контролем [34], [35]. В настоящем исследовании 2,2-кратное увеличение экспрессии ANF наблюдалось в dt сердцах. Для сравнения, мы обнаружили 20-кратное увеличение уровней мРНК тяжелых цепей β-миозина, представляющее активацию, значительно превышающую наблюдаемую в моделях сердечной гипертрофии у грызунов [36].

Один из возможных источников стресса может быть связан с ослаблением мышц диафрагмы.Мышцы диафрагмы мышей линии dt генерируют меньшую силу, быстрее утомляются и более восприимчивы к механическому стрессу по сравнению с мышцами диафрагмы дикого типа [21]. Учитывая важность этой мышцы в дыхании, скомпрометированная мышца диафрагмы у мышей dt может привести к неэффективному потреблению кислорода, что приведет к компенсаторным механизмам сердечно-сосудистой системы для поддержания подходящего уровня насыщения кислородом.

Почему мыши

dt умирают, не достигнув возраста отлучения от груди?

Мыши Dystonia musculorum умирают до достижения возраста отлучения от груди по неизвестным причинам.Маловероятно, что преждевременная смерть мышей dt может быть связана с внутренней кардиомиопатией, поскольку это исследование показало, что сердца dt не проявляют явных признаков морфологических или гистологических сердечных дефектов. Кроме того, согласно экспериментам с иммунофлуоресценцией, распределение первичных сетей цитоскелета остается относительно интактным, когда дистонин отсутствует. Вероятная причина преждевременной смерти мышей dt , таким образом, может быть связана с поражением диафрагмальной мышцы [21], что может препятствовать дыхательной способности мышей dt .

Неизвестно, является ли отсутствие одной из изоформ дистонина причиной состояния dt или основной причиной является отсутствие нескольких изоформ. Определение варианта дистонина, ответственного за заболевание, может помочь нам определить точную причину смерти этих мышей. Спасательные исследования, а также эксперименты по условному нокауту, специфичные для тканей и изоформ, подобные тем, которые проводились для изоформ плектина [3], [29], были предложены для изучения того, ответственны ли одна или несколько изоформ за расстройство dt [7].Дополнительные исследования, направленные на определенные ткани, такие как мышцы, в которых экспрессируется дистонин, необходимы для дальнейшего выяснения лежащей в основе патофизиологии болезни dt . Например, мыши с нокаутом дистонина, специфичные для сердечной мышцы, могут быть полезны для исследования того, будут ли у них развиваться явные морфологические дефекты сердца с возрастом или коррелирует ли отсутствие дистонина со сниженной переносимостью физических нагрузок.

Таким образом, мы выявили, что изоформы дистонина-b локализуются в Z-диске, в пределах Н-зоны и сарколеммы кардиомиоцитов, а также во вставочных дисках сердечной ткани. Наши результаты показывают, что дефицит дистонина не приводит к явным порокам сердца, по крайней мере, у молодых мышей. Однако профиль экспрессии гипертрофических маркеров в dt сердцах является ранним индикатором сердечного стресса, который может быть связан с внешними факторами. Приводит ли дефицит дистонина к внутреннему дефекту сердечной мышцы в долгосрочной перспективе, на данный момент неизвестно.

Дополнительная информация

Рисунок S1.

Уровни белка десмина, α-тубулина и актина в сердце мышей P14 wt и dt, определенные вестерн-блоттингом.(A) Репрезентативный пример результатов вестерн-блоттинга SDS-PAGE и мембраны, окрашенной кумасси, демонстрирующей равную белковую нагрузку. (B) Денситометрический анализ вестерн-блотов. Плотность полос определяли с помощью анализа изображений и нормализовали к сумме плотностей полос на окрашенной кумасси мембране (данные представляют собой средние значения ± стандартная ошибка среднего, N = 8 на группу).

https://doi. org/10.1371/journal.pone.0009465.s002

(2,08 МБ TIF)

Рисунок S2.

Обнаружение эндогенного сигнала антитела к дистонину-b в кардиомиобластах H9C2.(A) Антитело к дистонину-b (красное), по-видимому, окрашивает перинуклеарную область в кардиомиобластах H9C2 с агрегацией сигнала с одной стороны ядра (синее). (B) Окрашивание маркера Гольджи, Trans-Golgi network-38, выявило сильный поляризованный сигнал, который локализовался совместно с дистонином-b (C). Ядра визуализируются синим цветом при окрашивании ядер DAPI. Масштабная линейка  = 10 мкм.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009465.s003

(9,80 МБ TIF)

Благодарности

Мы благодарим Chris Blomme, Nicole Paquette и Yves De Repentigny за техническую помощь по уходу за животными.Мы также благодарим доктора Кевина Янга за создание слитого белка IFBD2 и за критическое прочтение этой рукописи. Мы также с благодарностью признаем технический вклад Тайлера Кирвана.

Авторские взносы

Идея и разработка экспериментов: JGB KB CBL. Выполнял опыты: JGB KB. Проанализированы данные: JGB KB RK CBL. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: РК. Написал статью: JGB KB CBL.

Каталожные номера

  1. 1. Зонненберг А., Лием Р.К. (2007)Плакинс в развитии и болезни.Exp Cell Res 313: 2189–2203.
  2. 2. Boyer JG, Bernstein MA, Boudreau-Lariviere C (2009)Плакины в поперечнополосатых мышцах. Мышечный нерв.
  3. 3. Konieczny P, Fuchs P, Reipert S, Kunz WS, Zeold A, et al. (2008) Целостность Myofiber зависит от сети десмина, нацеленной на Z-диски и костамеры посредством различных изоформ плектина. J Cell Biol 181: 667–681.
  4. 4. Konieczny P, Wiche G (2008) Мышечная целостность — вопрос связывания различных структур через плектин.Adv Exp Med Biol 642: 165–175.
  5. 5. Резничек Г.А., Конечны П., Николич Б., Рейперт С., Шнеллер Д. и соавт. (2007)Плектин 1f поддерживает сарколемму дистрофических (mdx) мышечных волокон посредством множественных взаимодействий с бета-дистрогликаном. J Cell Biol 176: 965–977.
  6. 6. Хиджиката Т., Накамура А., Исокава К., Имамура М., Юаса К. и др. (2008) Plectin 1 связывает промежуточные филаменты с костамерной сарколеммой через бета-синемин, альфа-дистробревин и актин.J Cell Sci 121: 2062–2074.
  7. 7. Young KG, Kothary R (2007) Ссылка Dystonin/Bpag1-A на что? Cell Motil Cytoskeleton 12: 897–905.
  8. 8. Leung CL, Zheng M, Prater SM, Liem RK (2001) Локус BPAG1: альтернативный сплайсинг продуцирует множественные изоформы с различными цитоскелетными линкерными доменами, включая преобладающие изоформы в нейронах и мышцах. J Cell Biol 154: 691–697.
  9. 9. Окумура М., Ямакава Х., Охара О., Оварибе К. (2002)Новые альтернативные сплайсинги BPAG1 (буллезный пемфигоидный антиген 1), включая доменную структуру, тесно связанную с MACF (фактор сшивки актина микротрубочек).J Biol Chem 277: 6682–6687.
  10. 10. Sawamura D, Li K, Chu ML, Uitto J (1991)Человеческий буллезный пемфигоидный антиген (BPAG1). Аминокислотные последовательности, полученные из клонированных кДНК, предсказывают биологически важные пептидные сегменты и белковые домены. J Biol Chem 266: 17784–17790.
  11. 11. Браун А., Бернье Г., Матье М., Россант Дж., Котари Р. (1995) Ген musculorum дистонии мыши представляет собой нейральную изоформу буллезного пемфигоидного антигена 1. Nature Genetics 10: 301–306.
  12. 12.Yang Y, Dowling J, Yu QC, Kouklis P, Cleveland DW, et al. (1996)Незаменимый цитоскелетный линкерный белок, соединяющий актиновые микрофиламенты с промежуточными филаментами. Ячейка 86: 655–665.
  13. 13. Young KG, Kothary R (2008) Dystonin/Bpag1 является необходимым белком эндоплазматического ретикулума/ядерной оболочки в сенсорных нейронах. Разрешение ячейки опыта 314: 2750–2761.
  14. 14. Young KG, Pinheiro B, Kothary R (2006)Изоформа Bpag1, участвующая в организации цитоскелета, окружающего ядро.Разрешение ячейки опыта 312: 121–134.
  15. 15. Young KG, Pool M, Kothary R (2003)Локализация Bpag1 в актиновых филаментах и ​​в ядре регулируется его N-концом. J Cell Sci 116: 4543–4555.
  16. 16. Jefferson JJ, Leung CL, Liem RK (2006) Анализ специфических для последовательности функций альтернативных N-концевых изоформ мышиного буллезного пемфигоидного антигена 1. Exp Cell Res 312: 2712–2725.
  17. 17. Duchen LW, Strich SJ, Falconer DS (1964)Клинические и патологические исследования наследственной нейропатии у мышей (Dystonia Musculorum).Мозг 87: 367–378.
  18. 18. Duchen LW, Falconer D, Strich S (1962) Мышечная дистония. Наследственная невропатия мышей, поражающая в основном сенсорные пути. J Phys 165: 7–9.
  19. 19. Pool M, Boudreau-Larivière C, Bernier G, Young KG, Kothary R (2005)Генетические изменения в локусе Bpag1 у мышей dt и их влияние на экспрессию транскриптов. Геном маммы 16: 909–917.
  20. 20. Котари Р., Клапофф С., Браун А., Кэмпбелл Р., Петерсон А. и др.(1988) Трансген, содержащий lacZ, встроенный в локус дистонии, экспрессируется в нервной трубке. Природа 335: 435–437.
  21. 21. Далпе Г., Матье М., Комтуа А., Чжу Э., Васиак С. и др. (1999) Мыши с дефицитом Dystonin проявляют внутреннюю мышечную слабость и нестабильность цитоархитектоники скелетных мышц. Дев Биол 210: 367–380.
  22. 22. Boudreau-Larivière C, Kothary R (2002)Потенциал дифференцировки первичных миогенных клеток, полученных из скелетных мышц мышей Dytonia musculorum.Дифференциация 70: 247–256.
  23. 23. Штайнер-Шамплио М.Ф., Шнайдер Ю., Фавр Б., Поле Ф., Претцель-Вундер С. и др. (2010) Изоформа-b BPAG1: сложный характер распределения в поперечно-полосатой и сердечной мышцах и связь с пектином и альфа-актинином. Exp Cell Res 316: 297–313.
  24. 24. Дорн Г.В. 2-й, Роббинс Дж., Сагден П.Х. (2003)Гипертрофия фенотипирования: избегайте обфускации. Циркуляр рез. 92: 1171–1175.
  25. 25. Tanaka T, Parry DA, Klaus-Kovtun V, Steinert PM, Stanley JR (1991)Сравнение молекулярно клонированного антигена буллезного пемфигоида с десмоплакином I подтверждает, что они определяют новое семейство белков бляшек соединения клеточной адгезии. J Biol Chem 266: 12555–12559.
  26. 26. Джефферсон Дж.Дж., Леунг С.Л., Лием Р.К. (2004) Плакинс: гиганты, связывающие клеточные соединения и цитоскелет. Nat Rev Mol Cell Biol 5: 542–553.
  27. 27. Дальпе Г., Матье М., Комтуа А., Чжу Э., Васиак С. и др. (1999) Мыши с дефицитом Dystonin проявляют внутреннюю мышечную слабость и нестабильность цитоархитектоники скелетных мышц. Дев Биол 210: 367–380.
  28. 28. Кларк К.А., МакЭлхинни А.С., Бекерле М.С., Грегорио К.С. (2002)Поперечно-полосатая мышечная цитоархитектура: сложная сеть формы и функции.Annu Rev Cell Dev Biol 18: 637–706.
  29. 29. Winter L, Abrahamsberg C, Wiche G (2008)Изоформа плектина 1b опосредует сцепление сети митохондрий с промежуточными филаментами и контролирует форму органелл. J Cell Biol 181: 903–911.
  30. 30. Эндра К., Лассманн Х., Биттнер Р., Шорни С., Фасслер Р. и др. (1997) Целенаправленная инактивация плектина обнаруживает важную функцию в поддержании целостности цитоархитектоники кожи, мышц и сердца. Гены Дев 11: 3143–3156.
  31. 31. Kartenbeck J, Franke WW, Moser JG, Stoffels U (1983)Специфическое прикрепление десминовых филаментов к десмосомным бляшкам в сердечных миоцитах. Эмбо J 2: 735–742.
  32. 32. Huen AC, Park JK, Godsel LM, Chen X, Bannon LJ и др. (2002) Прикрепление промежуточных филаментов к мембране функционирует синергетически с актин-зависимыми контактами, регулирующими силу межклеточного сцепления. J Cell Biol 159: 1005–1017.
  33. 33. Lin CM, Chen HJ, Leung CL, Parry DA, Liem RK (2005) Фактор сшивания актина микротрубочек 1b: новый плакин, локализующийся в комплексе Гольджи.J Cell Sci 118: 3727–3738.
  34. 34. Холтвик Р., ван Эйкельс М., Скрябин Б.В., Баба Х.А., Бубикат А. и др. (2003)Независимая от давления гипертрофия сердца у мышей с ограниченной кардиомиоцитами инактивацией предсердного рецептора натрийуретического пептида гуанилилциклазы-А. Дж. Клин Инвест 111: 1399–1407.
  35. 35. Franch HA, Dixon RA, Blaine EH, Siegl PK (1988)Жентрикулярно-предсердный натрийуретический фактор в кардиомиопатической модели застойной сердечной недостаточности у хомяков. Циркуляр Рез. 62: 31–36.
  36. 36. Депре С., Шипли Г.Л., Чен В., Хан К., Доэнст Т. и др. (1998) Разгруженное сердце in vivo воспроизводит экспрессию фетального гена сердечной гипертрофии. Nat Med 4: 1269–1275.

Дистония | Воробей

Чтобы справиться с мышечными сокращениями, врач может порекомендовать комбинацию лекарств, терапии или хирургического вмешательства.

Лекарства

Инъекции ботулинического токсина (ботокс, диспорт и др.) в определенные мышцы могут уменьшить или устранить мышечные сокращения и улучшить ненормальную позу.Инъекции обычно повторяют каждые три-четыре месяца.

Побочные эффекты обычно легкие и временные. Они могут включать слабость, сухость во рту или изменения голоса.

Другие лекарства нацелены на химические вещества в вашем мозгу (нейротрансмиттеры), которые влияют на движение мышц. Возможные варианты:

  • Карбидопа-леводопа (Duopa, Rytary, др.). Это лекарство может повышать уровень нейротрансмиттера дофамина.
  • Тригексифенидил и бензтропин (Когентин). Эти два препарата воздействуют не только на дофамин, но и на другие нейротрансмиттеры. Побочные эффекты могут включать потерю памяти, помутнение зрения, сонливость, сухость во рту и запор.
  • Тетрабеназин (Ксеназин) и дейтетрабеназин (Аустедо). Эти два препарата блокируют дофамин. Побочные эффекты могут включать седативный эффект, нервозность, депрессию или бессонницу.
  • Диазепам (валиум), клоназепам (клонопин) и баклофен (лиоресал, габлофен). Эти препараты снижают нейротрансмиссию и могут помочь при некоторых формах дистонии.Они могут вызывать побочные эффекты, такие как сонливость.

Терапия

Ваш врач может предложить:

  • Физиотерапия или трудотерапия или и то, и другое для облегчения симптомов и улучшения функции
  • Логопедия, если дистония влияет на ваш голос
  • Растяжка или массаж для облегчения боли в мышцах

Хирургия

При тяжелых симптомах врач может порекомендовать:

  • Глубокая стимуляция мозга. Электроды хирургическим путем вживляются в определенную часть вашего мозга и подключаются к генератору, имплантированному в вашу грудь. Генератор посылает в мозг электрические импульсы, которые могут помочь контролировать сокращения мышц. Настройки генератора можно настроить для лечения вашего конкретного состояния.
  • Селективная денервация. Эта процедура, при которой перерезаются нервы, контролирующие мышечные спазмы, может быть вариантом лечения некоторых видов дистонии, которые не лечатся другими методами.

Стриатопаллидная и таламическая дистония: анатомо-клиническое исследование с помощью магнитно-резонансной томографии | JAMA Неврология

Цель: Определить, какие структуры головного мозга вовлечены в симптоматическую одностороннюю дистонию, вызванную локализованным инфарктом мозга.

Дизайн: Для анализа топографии поражений использовали трехмерную T 1 взвешенную последовательность магнитно-резонансной томографии и стереотаксический анализ. Стереотаксическую локализацию поражений таламуса проводили по атласу Хасслера с помощью программного обеспечения Voxtool (Advantage Windows Workstation, General Electric, Milwaukee, Wis) на рабочей станции.

Пациенты: Восемь пациентов с гемидистонией, сегментарной дистонией или фокальной дистонией были отобраны из 51 пациента (с января 1988 г. по май 1993 г.) с симптоматической односторонней дистонией.

Результаты: У больных отмечались дистонические спазмы (n=4) или миоклоническая дистония (n=4).Поражения, связанные с дистоническими спазмами, локализовались в стриатопаллидном комплексе, а при миоклонической дистонии — в таламусе, противоположном дистонии. Поражения стриатопаллидного комплекса вовлекали скорлупу кзади от передней спайки у всех пациентов и в различной степени распространялись на дорсолатеральную часть хвостатого ядра, заднюю ножку внутренней капсулы или латеральный сегмент бледного шара. Эти поражения были сосредоточены в «сенсомоторной» части стриатопаллидного комплекса с тенденцией к соматотопическому распределению. Поражения таламуса были локализованы в вентральном промежуточном и вентральном каудальном ядрах, в то время как вентральное переднее и заднее ядра ротовой полости (которые получают паллидные эфференты) были в значительной степени сохранены.

Заключение: Эти результаты позволяют предположить, что стриатопаллидная и таламическая дистония могут иметь разные патофизиологические основы.

Система здравоохранения Университета Майами

Дистония поражает людей всех возрастов и национальностей. Некоторые его формы могут передаваться по наследству; исследователи определили более 10 генов или хромосомных участков, связанных с расстройством.Он вызывает болезненные длительные сокращения мышц, которые могут деформировать конечность или позвоночник.

На что влияет дистония?

Мышечные спазмы могут поражать любую часть тела, включая веки (блефароспазм), лицо (оромандибулярный), голосовые связки (дисфония) и/или руки, ноги и туловище. «Писательская судорога» — дистония в мышцах кисти или предплечья.

Дистония также может возникать из-за родовой травмы, травматического повреждения, токсинов (таких как марганец), некоторых лекарств (таких как галоперидол, галдол), инсульта или быть частью другого расстройства, такого как болезнь Паркинсона.Он развивается постепенно, и симптомы могут появиться в любом возрасте. Специфического теста на дистонию не существует, поэтому ее диагностирует невролог на основании симптомов и признаков заболевания.

Дистония может приходить и уходить, поэтому некоторым людям, которые испытывают ее, может быть трудно убедить медицинских работников в том, что она существует. Спазмы могут значительно изменяться при различных действиях. Например, дистония рук может возникнуть при попытке писать, но не во время других занятий. Он не укорачивает жизнь, но, как и эссенциальный тремор, оказывает изменяющее жизнь воздействие, включая боль и дискомфорт.В тяжелых случаях это может мешать основным действиям, таким как ходьба, одевание или прием пищи.

Симптомы

  • Непроизвольные сокращения мышц, вызывающие искажение осанки или внешнего вида
  • Начните с одной области, например ноги, руки или лица
  • Происходит во время определенного действия, такого как бег вперед или ходьба назад
  • Плато через несколько лет

Лечение

Лекарства
Существует ряд лекарств, которые могут лечить дистонию по отдельности или в комбинации.Одним из наиболее распространенных методов лечения являются инъекции ботокса (ботулотоксина). Другой используемый состав ботулинического токсина называется Myobloc® (США) или Neurobloc® (Европа).

Хотя большинству людей в США ботокс известен как косметическое средство от морщин на лице, первоначально он был разработан в 1989 году как орфанный препарат для лечения косоглазия (косоглазия), а позже использовался при дистонии и мышечных спазмах. Инъекция препарата вызывает слабость в целевой мышце, тем самым ослабляя спазм и уменьшая дистонию.

Хирургический

Новая захватывающая техника — высокочастотная стимуляция, глубокая стимуляция мозга (DBS). Настройка нейростимулятора DBS легко регулируется с помощью внешнего магнитного регулятора — без хирургического вмешательства — при изменении состояния пациента. В отличие от предыдущих операций по поводу дистонии, DBS не повреждает здоровые ткани головного мозга, разрушая нервные клетки. DBS блокирует электрические сигналы от целевых областей мозга.

Лечение острых дистонических реакций

Введение

Острые дистонические реакции, вызванные лекарственными препаратами, являются частым проявлением в отделении неотложной помощи.Они возникают у 0,5-1% пациентов, принимающих метоклопрамид или прохлорперазин. 1 До 33% пациентов с острым психозом будут иметь какие-либо двигательные расстройства, вызванные лекарственными препаратами, в течение первых нескольких дней лечения типичными нейролептиками. Молодые мужчины подвержены более высокому риску острых экстрапирамидных симптомов.

Хотя есть сообщения о случаях окулогирных кризов от других классов препаратов, включая антагонисты H 2 , эритромицин и антигистаминные препараты, большинство пациентов получали противорвотные или антипсихотические препараты.

Дифференциальный диагноз

Проявления острой дистонии могут проявляться поодиночке или в любом сочетании (табл. 1).

Эти реакции вызывают тревогу у пациентов и лиц, осуществляющих уход. Диагноз не всегда очевиден, и в течение одной особенно трудной недели в прошлом году я наблюдал четырех пациентов, которым первоначально был поставлен ошибочный диагноз:

  • «вывих челюсти» из-за прохлорперазина, введенного по поводу лабиринтита
  • «аллергия с опухшим языком», которая была дистонической реакцией на метоклопрамид
  • «гипервентиляция» с классической окулогирной реакцией
  • все более «странное поведение», вызванное передозировкой трифлуоперазина, по поводу которой молодой человек был госпитализирован двумя днями ранее.

Все это были острые дистонические реакции. Обструкция верхних дыхательных путей из-за спазма мышц глотки или ларингоспазма является редким, но потенциально опасным для жизни осложнением.

Дифференциальный диагноз включает:

  • столбняк и отравление стрихнином
  • гипервентиляция (карпопедальный спазм обычно более выражен, чем при острых дистонических реакциях)
  • гипокальциемия и гипомагниемия
  • первичные неврологические причины, такие как болезнь Вильсона.

Если есть какие-либо сомнения, целесообразно в первую очередь рассматривать как острую дистоническую реакцию, а в случае отсутствия ответа провести дальнейшее расследование.

Таблица 1
Проявления острой дистонии

Окулогический криз Спазм экстраорбитальных мышц, вызывающий отклонение глаз вверх и наружу
Блефороспазм
Кривошея Голова удерживается повернутой набок
Опистотонус Болезненное насильственное разгибание шеи. В тяжелых случаях вовлекается спина, и пациент выгибается над кроватью.
Макроглоссия Язык не опухает, но высовывается и ощущается опухшим
Буколингвальный кризис Может сопровождаться тризмом, сардоническим ризом, дизартрией и гримасой
Ларингоспазм Необычный, но пугающий
Спастичность Могут поражаться мышцы туловища и реже конечности

Лечение

Дистония быстро реагирует на антихолинергический бензтропин 1-2 мг путем медленной внутривенной инъекции.Большинство пациентов реагируют в течение 5 минут и исчезают через 15 минут. Если ответа нет, дозу можно повторить через 10 минут, но если это не сработает, то, вероятно, поставлен неверный диагноз.

Альтернативой являются антигистаминные препараты. Популярные американские тексты 2,3 рекомендуют дифенгидрамин от 1-2 мг/кг до 100 мг путем медленной внутривенной инъекции, а текущий Оксфордский справочник по клинической медицине 4 предлагает проциклидин, но ни один из этих препаратов не доступен в Австралии в качестве парентеральный препарат.

Прометазин, 25-50 мг внутривенно или внутримышечно, используется реже, но он работает и легко доступен в большинстве отделений неотложной помощи и в сумках врачей. Это может быть полезной альтернативой для редких пациентов, у которых есть как дистония, так и значительные антихолинергические симптомы от антипсихотических препаратов.

Диазепам, 5-10 мг внутривенно, использовался для лечения редких пациентов, которые не полностью реагируют на более специфические антидоты. В отличие от других антидотов, его нельзя вводить внутримышечно.

Имеются сообщения о редких случаях дистонии , вызванной всеми этими видами лечения, включая диазепам.

Детям следует вводить парентерально бензтропин в дозе от 0,02 мг/кг до максимальной дозы 1 мг внутримышечно или внутривенно. Это можно повторить один раз, но если выбран внутримышечный путь, подождите 30 минут, прежде чем повторить. Та же доза должна быть назначена перорально два раза в день в течение следующих 24-48 часов, чтобы предотвратить рецидив. Бензтропин выпускается в таблетках по 2 мг, поэтому доза должна быть приближена к ближайшему 0.5 мг или четверть таблетки.

Предотвращение рецидивов

После первоначального лечения пациентам следует назначать пероральные препараты в течение двух или трех дней, обычно бензтропин 1–2 мг два раза в день. В общей практике большинство реакций вызывается противорвотными средствами. К счастью, бензтропин, дифенгидрамин и прометазин обладают противорвотным действием, поэтому прием возбудителя можно безопасно прекратить.

Лучшим предиктором острой дистонической реакции является ее наличие в анамнезе.Пациентам следует избегать воздействия преципитирующего препарата, но они также подвержены риску выше среднего при воздействии другого препарата, вызывающего дистонические реакции. Возможно, удастся найти замену, не вызывающую дистонию.

Детям обычно не назначают противорвотных средств, и их не нужно назначать при краткосрочных проблемах, таких как гастроэнтерит. Если необходимо противорвотное средство, то антигистаминные препараты, такие как прометазин, давно зарекомендовали себя.

Заключение

Острые дистонические реакции являются частым и неприятным осложнением противорвотных и антипсихотических препаратов.Лечение внутривенным бензтропином безопасно и дает быстрое облегчение. Пациентов, у которых возможна острая дистоническая реакция, следует первоначально лечить бензтропином. Если они не реагируют, можно рассмотреть менее распространенные расстройства.

Дальнейшее чтение

Розен П., Баркин Р.М., Хейден С.Р., Шайдер Дж.Дж., Вулф Р. Консультация неотложной помощи за 5 минут. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 1999.

Розен П., Баркин Р.М., Браен К.Р., Дэйли Р.Х., Хеджес Дж.Р., Хокбергер Р.С. и др., редакторы.Неотложная медицина: концепции и клиническая практика. 3-е изд. Сент-Луис (Миссури): Mosby-Year Book, Inc.; 1992.

Электронная почта: [email protected]

Синдром Ли: MedlinePlus Genetics

Синдром Лея может быть вызван мутациями в одном из более чем 75 различных генов. У людей большинство генов находится в ДНК в ядре клетки, называемой ядерной ДНК. Однако некоторые гены находятся в ДНК в специализированных структурах клетки, называемых митохондриями. Этот тип ДНК известен как митохондриальная ДНК (мтДНК).В то время как у большинства людей с синдромом Ли есть мутация в ядерной ДНК, около 20 процентов имеют мутацию в мтДНК.

Большинство генов, связанных с синдромом Ли, вовлечены в процесс производства энергии в митохондриях. Митохондрии используют кислород для преобразования энергии из пищи в форму, которую могут использовать клетки, посредством процесса, называемого окислительным фосфорилированием. В этом процессе участвуют пять белковых комплексов, каждый из которых состоит из нескольких белков. Комплексы называются комплексом I, комплексом II, комплексом III, комплексом IV и комплексом V.Во время окислительного фосфорилирования белковые комплексы стимулируют выработку аденозинтрифосфата (АТФ), основного источника энергии клетки, посредством пошагового переноса отрицательно заряженных частиц, называемых электронами. Многие генные мутации, связанные с синдромом Ли, влияют на белки в этих комплексах или нарушают их сборку. Эти мутации снижают или устраняют активность одного или нескольких из этих комплексов, что может привести к синдрому Лея.

Нарушение комплекса I, также называемого НАДН:убихиноноксидоредуктаза, является наиболее частой причиной синдрома Лея, что составляет почти одну треть случаев заболевания.По крайней мере 25 генов, участвующих в формировании комплекса I, обнаруженных либо в ядерной, либо в митохондриальной ДНК, связаны с синдромом Лея.

Нарушение комплекса IV, также называемого цитохром-с-оксидазой или ЦОГ, также является частой причиной синдрома Лея, лежащего в основе примерно 15 процентов случаев. Одним из наиболее часто мутируемых генов при синдроме Ли является SURF1 . Этот ген, обнаруженный в ядерной ДНК, обеспечивает инструкции по созданию белка, помогающего собрать белковый комплекс ЦОГ (комплекс IV).Этот комплекс, участвующий в последней стадии переноса электронов при окислительном фосфорилировании, обеспечивает энергию, которая будет использоваться на следующей стадии процесса для образования АТФ. Мутации в гене SURF1 обычно приводят к аномально короткому белку SURF1, который расщепляется в клетках, что приводит к отсутствию функционального белка SURF1. Потеря этого белка снижает образование нормальных комплексов ЦОГ, что ухудшает выработку митохондриальной энергии.

Наиболее распространенная мутация мтДНК при синдроме Лея затрагивает ген MT-ATP6 , который обеспечивает инструкции по созданию части комплекса V, также известного как белковый комплекс АТФ-синтазы.Используя энергию, обеспечиваемую другими белковыми комплексами, комплекс АТФ-синтазы генерирует АТФ. Мутации гена MT-ATP6 , обнаруженные примерно у 10 процентов людей с синдромом Лея, блокируют выработку АТФ. Другие мутации мтДНК, связанные с синдромом Ли, снижают активность других белковых комплексов окислительного фосфорилирования или приводят к уменьшению образования митохондриальных белков, что ухудшает выработку митохондриальной энергии.

Другие генные мутации, связанные с синдромом Ли, снижают активность одного или нескольких белковых комплексов окислительного фосфорилирования или влияют на дополнительные этапы, связанные с выработкой энергии.