Локус це: Недопустимое название — Викисловарь

Содержание

ЩО ТАКЕ ЛОКУС? (ГЕНЕТИКА) — НАУКА

A локусУ генетиці це стосується фізичного положення гена або певної послідовності в хромосомі. Термін походить від латинських коренів, а множина — локуси. Знання локусів дуже корисно в біологічних нау

Зміст:

A локусУ генетиці це стосується фізичного положення гена або певної послідовності в хромосомі. Термін походить від латинських коренів, а множина — локуси. Знання локусів дуже корисно в біологічних науках, оскільки вони дозволяють знаходити гени.

Гени — це послідовності ДНК, що кодують фенотип. Деякі гени транскрибуються в інформаційну РНК, яка згодом перетворюється в амінокислотну послідовність. Інші гени генерують різні РНК і можуть також мати відношення до регуляторних ролей.

Ще однією відповідною концепцією номенклатури, що використовується в генетиці, є алель, яку деякі студенти часто плутають з локусом. Алель — це кожен із варіантів або форм, який може приймати ген.

Наприклад, у гіпотетичній популяції метеликів ген ДО знаходиться в певному локусі і може мати два алелі, ДО Y до. Кожен з них пов’язаний з певною характеристикою — ДО можуть бути пов’язані з темним забарвленням крил, тоді як до це з більш легким варіантом.

Сьогодні можна знайти ген у хромосомі, додавши флуоресцентний барвник, який виділяє певну послідовність.

Визначення

Локус — це специфічне розташування гена в хромосомі. Хромосоми — це структури, що характеризуються складною упаковкою, що складається з ДНК та білків.

Якщо ми перейдемо від найосновніших рівнів організації в хромосомах, ми виявимо дуже довгий ланцюг ДНК, обгорнутий особливим типом білка, який називається гістонами. Спілка між обома молекулами утворює нуклеосоми, які нагадують намистинки перлового намиста.

Далі описана структура згрупована в 30-нанометровому волокні. Таким чином досягаються різні рівні організації. Коли клітина перебуває в процесі поділу клітин, хромосоми ущільнюються до такої міри, що їх видно.

Таким чином, всередині цих складних та структурованих біологічних утворень знаходяться гени, розташовані у їх відповідному локусі.

Номенклатура

Біологи повинні вміти точно посилатися на локус, а їх колеги розуміти адресу.

Наприклад, коли ми хочемо вказати адресу наших будинків, ми використовуємо звичну систему довідок, будь то номер будинку, проспекти, вулиці — залежно від міста.

Так само, щоб доставити інформацію про конкретний локус, ми повинні зробити це, використовуючи правильний формат. До компонентів розташування гена належать:

Кількість хромосом: Наприклад, у людини ми маємо 23 пари хромосом.

Хромосомна рука: Відразу після посилання на номер хромосоми ми вкажемо, в якому плечі знаходиться ген. стор вказує, що він знаходиться на короткій руці і що на довгій руці.

Положення руки: Останній термін вказує, де знаходиться ген на короткій чи довгій руці. Номери читаються як регіон, діапазон та піддіапазон.

Генетичне картографування

Що таке генетичні карти?

Існують методи визначення місця розташування кожного гена в хромосомах, і цей тип аналізу є вирішальним для розуміння геномів.

Місцезнаходження кожного гена (або його відносне положення) виражається на генетичній карті. Зверніть увагу, що генетичні карти не вимагають знання функціонування гена, необхідно лише знати його положення.

Таким же чином можна побудувати генетичні карти, починаючи із змінних сегментів ДНК, які не входять до складу певного гена.

Незбалансованість зв’язків

Що означає, що один ген «пов’язаний» з іншим? У випадках рекомбінації ми говоримо, що ген пов’язаний, якщо вони не рекомбінують і залишаються разом у процесі. Це відбувається через фізичну близькість між двома локусами.

На противагу цьому, якщо два локуси успадковують незалежно, можна зробити висновок, що вони знаходяться далеко один від одного.

Як ми побачимо нижче, нерівновага зв’язку є центральним пунктом для побудови генних карт за допомогою аналізу зв’язків.

Маркери для побудови генетичних карт

Припустимо, ми хочемо визначити положення певного гена в хромосомі. Цей ген є причиною летального захворювання, тому ми хочемо знати його місцезнаходження. За допомогою аналізу родоводу ми встановили, що ген має традиційне менделівське успадкування.

Для того, щоб знайти положення гена, нам знадобиться серія маркерів-локусів, які розподіляються по всьому геному. Далі ми повинні запитати себе, чи ген, що цікавить, пов’язаний з будь-яким (або декількома) маркерами, про які ми знаємо.

Очевидно, що для того, щоб маркер був корисним, він повинен бути високополіморфним, отже, існує велика ймовірність того, що людина з хворобою гетерозиготний для маркера. «Поліморфізм» означає, що даний локус має більше двох алелей.

Те, що існує два алелі, є важливим, оскільки аналіз намагається відповісти, чи успадковується певний алель маркера разом із локусом дослідження, і це породжує фенотип, який ми можемо ідентифікувати.

Крім того, маркер повинен існувати у значній частоті, близько 20% у гетерозигот.

Як ми будуємо генетичну карту?

Продовжуючи наш аналіз, ми вибираємо серію маркерів, які відокремлені один від одного приблизно на 10 см — це одиниця виміру, в якій ми вимірюємо поділ, і це читається сантиморганами. Отже, ми припускаємо, що наш ген знаходиться на відстані не більше 5 см від маркерів.

Тоді ми покладаємось на родовід, який дозволяє отримати інформацію про успадкування гена. У досліджуваній родині повинно бути достатньо особин, щоб отримати статистично значимі дані. Наприклад, сімейної групи з шістьма дітьми було б достатньо в деяких випадках.

За цією інформацією ми знаходимо ген, з яким пов’язаний стан. Нехай ми виявимо, що локус B це пов’язано з нашим шкідливим алелем.

Вищезазначені значення виражаються як співвідношення між ймовірністю зв’язку та відсутністю цього явища. Сьогодні подальший статистичний розрахунок проводиться за допомогою комп’ютера.

Список літератури

Кемпбелл, Н. А. (2001).Біологія: концепції та взаємозв’язки. Пірсон Освіта.
Elston, R. C., Olson, J. M., & Palmer, L. (Eds.). (2002).Біостатистична генетика та генетична епідеміологія. Джон Вайлі та сини.
Левін, Б., і Дувер, Г. (1994).Гени V. Оксфорд: Преса Оксфордського університету.
МакКонкі, Е. Х. (2004).Як працює геном людини. Навчання Джонса та Бартлетта.
Пассардж, Е. (2009).Генетичний текст та атлас. Panamerican Medical Ed.
Руїс-Нарваез Е. А. (2011). Що таке функціональний локус? Розуміння генетичної основи складних фенотипових ознак.Медичні гіпотези, 76(5), 638-42.

Вольф, А. (1998).Хроматин: будова та функції. Академічна преса.

Словничок : Все про гени!

Аденін — похідна пурину, одна з двох пуринових основ, які беруть участь в утворенні нуклеотидів – структурних одиниць ДНК та РНК. У ДНК, аденін зв’язується (комплементарний) з тиміном через два водневі зв’язки, що допомагає стабілізувати структуру нуклеїнової кислоти. У РНК, аденін зв’язується з урацилом (слід пам’ятати що в еукаріотів РНК є одноланцюговою структурою).
>>> Алелі , або алельні гени (від грец. одне одного, взаємно) — різні форми одного й того ж гена, розташовані в однакових ділянках (локусах) гомологічних хромосом і визначають альтернативні варіанти розвитку однієї і тої ж ознаки.
>>>

Арахнодактилія — «пальці павука» або як ще називають арахноманія («руки павука») — це стан, при якому пальці є аномально довгі та тонкі, у порівнянні із розмірами долоні. Такий стан може бути виявлений при народженні, або виникнути в подальшому житті.

>>>

Синдром Аріаса — це рідкісне захворювання, що порушує метаболізм

білірубіну (жовчний пігмент, який утворюється в організмі з гемоглобіну крові). Цей розлад характеризується вродженою, злоякісною гіпербілірубінемією, яка в свою чергу виникає внаслідок порушення процесу кон’югації в печінці білірубіну з глюкуроновою кислотою.

>>> Синдром Бругада – це генетичне захворювання, що характеризується порушеннями на електрокардіограмі та підвищеним ризиком раптової смерті. >>> Синдром ван Богарта-Шерера-Епштейна — спадкове захворювання пов’язане з відкладенням різновидності холестерину (холестанолу) у головному мозку та інших тканинах. >>>
Варіація числа копій (англ. Copy number variation, CNV) — явище відмінностей індивідуальних геномів за числом копій сегментів ДНК. Великі делеції або вставки (серед яких можуть бути прості дуплікації або множинні вставки) на каріограмі виглядають як хромосомні аберації. >>>

ДНК-диагностика микроделеций Y-хромосомы | Клиника «Надия»

Молекулярно-диагностические исследования

Выделение и хранение ДНК из лейкоцитов периферийной крови

435,00

Определение зиготности гена RHD

2 180,00

Определение мутаций генов BRCA1 и BRCA2

2 800,00

ДНК-диагностика неустановленной мутации (І ст. сложности)

11 200,00

ДНК-диагностика неустановленной мутации (ІІ ст. сложности)

22 400,00

ДНК-диагностика неустановленной мутации (ІІІ ст. сложности)

33 600,00

ДНК-диагностика микроделеций Y-хромосомы

1 550,00

ДНК-диагностика микроструктурных хромосомных аномалий методом сравнительной геномной гибридизации

39 035,00

Предимплантационная генетическая диагностика, сравнительная геномная гибридизация, 24 хромосомы, количество эмбрионов не больше 8-ми

57 300,00

Предимплантационная генетическая диагностика, сравнительная геномная гибридизация, 24 хромосомы, количество эмбрионов не больше 8-ми, без биопсии бластоцисты/бластомера

54 400,00

Предимплантационная генетическая диагностика: сравнительная геномная гибридизация, 24 хромосомы, за каждый дополнительный эмбрион свыше 8-ми.

8 000,00

Предимплантационная генетическая диагностика методом ПЦР (I ст. сложности)

11 200,00

Предимплантационная генетическая диагностика методом ПЦР (ІI ст. сложности)

22 400,00

Предимплантационная генетическая диагностика методом ПЦР (ІII ст. сложности)

33 600,00

ДНК-диагностика муковисцидоза

1 740,00

ДНК-диагностика нейросенсорной несиндромальной тугоухости (ген GJB2)

975,00

ДНК-диагностика синдрома Мартина-Белл (ломкой X -хромосомы)

5 220,00

ДНК-диагностика спинальной мышечной атрофии

1 010,00

ДНК-диагностика фенилкетонурии

1 380,00

Неинвазивная пренатальная ДНК-диагностика резус-фактора плода (по крови беременной)

6 430,00

Пренатальная ДНК-диагностика нейросенсорной несиндромальной тугоухости (по ворсинам хориона или амниоцитам)

4 330,00

Пренатальная ДНК-диагностика муковисцидоза (по ворсинам хориона или амниоцитам)

4 660,00

Пренатальная ДНК-диагностика синдрома Мартина-Белл или ломкой Х-хромосомы (по ворсинам хориона или амниоцитам)

7 650,00

Пренатальная ДНК-диагностика спинальной мышечной атрофии (по ворсинам хориона или амниоцитам)

3 950,00

Пренатальная ДНК-диагностика принадлежности резуса эмбриона (по ворсинам хориона или амниоцитам)

3 990,00

Пренатальная ДНК-диагностика фенилкетонурии (по ворсинам хориона или амниоцитам)

4 210,00

Пренатальное определение пола плода при Х-сцепленных заболеваниях (по ворсинам хориона или амниоцитам)

1 290,00

ДНК-тест на материнскую контаминацию

3 790,00

Программа для будущих родителей «Ответственное родительство» (ДНК-диагностика муковисцидоза, ДНК-диагностика спинальной мышечной атрофии)

5 950,00

Программа для будущих родителей «Ответственное родительство» РАСШИРЕННАЯ (ДНК-диагностика 289 генов)

12 600,00

Программа для будущих родителей «Ответственное родительство» РАСШИРЕННАЯ для второго партнера (ДНК-диагностика 289 генов)

9 800,00

HLA-типирование (2 лица)

13 310,00

HLA-типирование (1 лицо)

6 740,00

НИПТ SAGE NADIYA — неинвазивная диагностика хромосомных аномалий плода (по крови беременной женщины)

11 900,00

Что такое локус?

Созданная в 1931 году диаграмма цветности на все последующие десятилетия определила принципы создания белого или цветного излучения для всевозможных источников света. Эта система измерений представляет собой расположенную вдоль двух осей и разбитую координатной сеткой площадь, внутри которой вписана фигура, напоминающая формой подкову и названная локусом. В пространство, ограниченное этим замысловатым контуром, удачно вписались все из существующих в природе цветов, различимых человеческим глазом.

По всему периметру «подковы» расположились максимально насыщенные спектральные цвета. Замыкающие спектр фиолетовый и красный цвета находятся соответственно с левой и правой стороны локуса. За счет отсутствия явных границ между семью цветами спектра, внутри этой сложной фигуры создаются сотни различных оттенков. При этом горизонтальная ось диаграммы характеризует насыщенность того или иного цвета, а вертикальная – его тон. Таким образом, любой цвет может быть элементарно определен с помощью двух координат.

Центр «подковы»-локуса представляет собой область наименее насыщенных цветов. Именно здесь расположился белый цвет – наиболее часто используемый при создании источников искусственного освещения. Зона максимальной эффективности белого цвета ограничена четкими параметрами, которые используются производителями при создании осветительного оборудования. На самом деле, любые, так называемые, белые излучения имеют в своей основе различные цветовые оттенки, определяющие, будет ли источаемый лампой свет «холодным» или «теплым».

Дело в том, что в существующих на сегодня стандартных электрических лампах нереально воссоздать идеальный цвет, который бы не содержал примесей других тонов, поэтому всякое излучение – белое или цветное – не что иное, как комплекс из нескольких монохромных излучений. Требуется создать определенный оттенок белого цвета? Берется несколько конкретных монохромных излучений в строго соблюдаемом соотношении. Необходимо произвести цветные источники освещения, широко используемые для создания различных декоративных эффектов? Нет ничего проще – надо всего лишь выбрать из ограниченной локусом площади другой набор монохромных излучений, определяемых цифровыми параметрами двух осей и дающих в сумме заданный цвет.

Благодаря широким возможностям комбинирования различных излучений, которые предоставляет диаграмма цветового локуса, производителям светового оборудования не составляет труда создавать источники света с массой разнообразных, иногда едва отличимых друг от друга, оттенков.

Що таке локус біологія

Скачать що таке локус біологія djvu

15-10-2021

действительно. присоединяюсь всему таке локус біологія що По-моему это очевидно

Локус (от лат. locus — место) хромосомы, линейный участок хромосомы, занимаемый одним геном. С помощью генетических и цитологических методов можно определить локализацию гена, т. е. установить, в какой именно хромосоме расположен данный ген БСЭ. — — ЛОКУС (от лат. locus — место), участок, занимаемый одним геном в хромосоме или на генетич. карте. В клетках диплоидных организмов парные (гомологичные) хромосомы содержат идентичные наборы Л. https. Локус (премия). Премия Локус (The Locus Poll) — литературная премия в области научной фантастики и фэнтези, присуждаемая ежегодно с года. Локус контроля — особое понятие в психологии, обусловленное свойством личности объяснять собственные успехи, неудачи влиянием внешних и внутренних факторов. Впервые этот интересный термин стал использовать американский психолог Джулиан Біологія. В психологии локус контроля принято разделять на два вида: Внутренний — все успехи и провалы зависят не от стечения обстоятельств, а от приложенных усилий, принятых решений. Иными словами, человек берёт ответственность за свои поступки и понимает, что результат будет зависеть от его поведения, твір мій улюблений літературний герой 5 клас українська література дивак качеств. Внешний — противоположность внутреннему л.

Локус (лат. locus — место) в генетике означает местоположение определённого гена на генетической или цитологической карте хромосомы[1]. Вариант последовательности ДНК в данном локусе называется аллелью. Упорядоченный перечень локусов для какого-либо генома называется генетической картой. Генное картирование — это определение локусa для специфического биологического признака. Диплоидные или полиплоидные клетки, которые несут одинаковые аллели на каком-либо локусе, называются гомозиготными по этому локусу, а те, которые несут различные аллели — гетерозиготными. Энциклопедичный YouTube. 1/3.

пост этой теме локус біологія таке що разделяю Ваше

Локус — это адрес гена. Но посмотрите, наше ДНК на самом деле состоит не из одной спирали, а из двух причем образно говоря, связанных, спаренных друг с другом! Гены на второй спирали располагаются точь в точь как на первой. Да и вообще, у млекопитающих любой признак определяется не одним геном, а двумя, расположенными в одном локусе (по одному адресу) на этой самой двойной спирали ДНК. Один ген отвечающий за признак на одной спирали, второй, отвечающий за тот же признак, на соседней, но месторасположение у этих двух генов одно и то. Помним, что месторасположение гена называют локусом. locus — локус. Mестоположение гена (или конкретных его аллелей) на карте хромосом организма; часто термин “Л.” неоправданно используется вместо термина “ген”. (Источник: «Англо-русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., Москва: Изд-во ВНИРО, г.) Смотреть больше слов в «Молекулярной биологии и генетике. Толковом словаре». Локус с варьирующим числом тандемных повторов → ← локальная популяция. Смотреть что русанівський в.м давньоруська мова міф чи реальність ЛОКУС в других словарях: ЛОКУС. (от лат. locus — место) хромосомы, линейный участок хромосомы, занимаемый одним локусом. С помощью гене.

Локус в биологии означает фиксированное положение (локализацию) на хромосоме, например, положение гена. Вариант последовательности ДНК в данном локусе называется аллелью. Упорядоченный перечень локусов для какого-либо генома называется генетической картой. Генное картирование — это определение локусa для специфического биологического признака. Диплоидные или полиплоидные клетки, которые несут одинаковые аллели на каком-либо локусе называются гомозиготными по этому локусу, а те, которые несут различные аллели — гетерозиготными. Содержание. 1 Номенклатура.

кажется это таке біологія що локус можно угарнуть)))!!!!

В клетках диплоидных организмов парные (гомологичные) хромосомы содержат идентичные наборы локус, которые могут быть заняты одинаковыми таблиця для аналізу списування 1 клас (гомозиготное состояние) либо мутантными формами (аллелями) одного и того же гена (гетерозиготное состояние). Иногда термин «локус» употребляют как синоним термина «ген». ЛОКУС — (лат. locus), место локализации определенного гена на генетической карте хромосомы. Современный толковый словарь изд. «Большая Советская Энциклопедия». (лат. locus), место локализации определенного гена на генетической гдз геометрія 7 клас тарасенко хромосомы. Современный толковый словарь изд. «Большая Советская Энциклопедия».

Локус (лат. locus — место) в генетике означает местоположение определённого гена на генетической или цитологической карте хромосомы. Вариант последовательности ДНК в данном локусе называется аллелью. Упорядоченный перечень локусов для какого-либо генома называется генетической картой. Генное картирование — это определение локусa для специфического биологического признака. Диплоидные или полиплоидные клетки, которые несут одинаковые аллели на каком-либо локусе, называются гомозиготными по этому локусу, а те, которые несут различные аллели — гетерозиготными. Источник: Википедия. Связанные поняти.

прощения, этот вариант локус що біологія таке все это очень позитивно Хороший пост! Читать

locus — локус. Mестоположение гена (или конкретных его аллелей) на карте хромосом организма; часто термин “Л.” неоправданно используется вместо термина “ген”. (Источник: «Англо-русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., Москва: Изд-во ВНИРО, г.) Смотреть больше слов в «Молекулярной биологии и генетике. Толковом словаре». Локус с варьирующим числом тандемных повторов → ← локальная популяция. Смотреть что такое ЛОКУС в других словарях: ЛОКУС. (от лат. locus — место) хромосомы, линейный участок хромосомы, занимаемый одним геном. С помощью гене. В клетках диплоидных организмов парные (гомологичные) хромосомы содержат идентичные наборы локус, которые могут быть заняты одинаковыми генами (гомозиготное состояние) либо мутантными формами (аллелями) одного и того туберкульоз легень біологія гена (гетерозиготное состояние). Иногда термин «локус» употребляют как синоним термина «ген».

Когда в вашей жизни возникает необходимость в проведении генетического исследования на установление родства, вы обязательно столкнетесь с такими понятиями как локусы, аллели и генетические маркеры. В этой статье мы поможем разобраться вам во всех этих терминах, знание которых поможет понять механизм ДНК тест на установление родства, в том числе установление отцовства. ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА. ГЛАВНЫЕ ПО.

конечно, прошу прощения, таке локус біологія що извиняюсь, но

Локус – це ділянка гомологічних хромосом, яка є місцем розташування алельних генів. Генотип – сукупність усіх відповіді до лабораторних робіт з хімії 11 клас черевань соматичної клітини, які одержані гдз 6 клас математика єрмоленко батьків. Це спадкова програма організму, яка є цілісною, взаємодіючою, історично сформованою системою генів. Генотип відображає алельний стан генів, а також включає гени мітохондрій, пластид, плазмід, з якими пов’язана позаядерна спадковість. Генотип визначає не успадкування конкретних ознак, а норму реакції організму. Геном – сукупність генів, локалізованих у гаплоїдному наборі хромосом еукаріотів, кільцеподібній ДНК прокаріотів або нукл. Локус (от лат. locus — место) хромосомы, линейный участок хромосомы, занимаемый одним геном. С помощью генетических и цитологических методов можно определить локализацию гена, т. е. установить, в какой именно хромосоме расположен данный ген БСЭ. — — ЛОКУС (от лат. locus — место), участок, занимаемый одним геном в хромосоме или на генетич. карте. В клетках диплоидных организмов парные (гомологичные) хромосомы содержат идентичные наборы Л. https. Локус (премия). Премия Локус (The Locus Poll) — литературная премия в области научной фантастики и фэнтези, присуждаемая ежегодно с года.

locus — локус. Mестоположение гена (или конкретных его аллелей) на таке хромосом организма; часто термин “Л.” неоправданно используется вместо термина “ген”. (Источник: «Англо-русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., Москва: Изд-во ВНИРО, г.) Смотреть больше слов в «Молекулярной биологии и генетике. Толковом словаре». Локус с варьирующим числом тандемных повторов → ← локальная популяция. Смотреть что такое ЛОКУС в других словарях: ЛОКУС. (от лат. locus — место) хромосомы, линейный участок хромосомы, занимаемый одним геном. С помощью гене.

Локус-контроль (рівень суб’єктивного контролю) — Комунальний заклад «Васищівський міжшкільний ресурсний центр»

В чому причина подій, що відбуваються в життя людей: в їх власних зусиллях і діях або у впливі зовнішніх, не залежних від людини сил та обставин? Виявляється те, яка відповідь на це питання переважає в людини, відображає одну з найважливіших характеристик його особистості.

Мова йде про локус контролю, або рівень суб’єктивного контролю.

Локус контролю — це спосіб приписування людиною причин подій її життя власним діям або зовнішнім, незалежним від неї факторам.

Локус контролю показує, як людина ставиться до того, що з нею відбувається. Що ви вважаєте головною причиною своїх невдач? Для кого-то це свої власні помилки, недоліки і промахи. Інші ж думають, що у всьому винні якісь фактори. Як кажуть, з’явилися не в тому місці і не в той час. Локус контролю особистості визначає, до якої групи належите ви.

Що таке локус контролю? Це така властивість особистості, при якій людина пояснює свої успіхи і невдачі впливом зовнішніх або внутрішніх факторів.

У психології поняття локусу контролю говорить про те, що люди причину всього, що відбувається шукають або в навколишньому середовищі (чорна смуга, доля, підступи недоброзичливців), або в своєму внутрішньому світі. Так вони виправдовують всі свої дії.

На розвиток локусу контролю впливає кілька факторів:

— риси особистості тієї чи іншої людини;

— виховання;

— історичний момент;

— суспільство.

Залежно від них людина розвиває в собі пасивну або активну позицію до життя.

Локус контролю є двохполюсною характеристикою: на одному полюсі знаходяться інтернали, на іншому – екстернали.

У кожної людини є своє місце на шкалі інтернальности – екстернальності. Інтернали мають внутрішній локус контролю, екстернали – зовнішній.

INTERIOR-

всередині,
EXTERIOR – зовні.

Людина, для якої характерний зовнішній локус контролю –

екстернал —

інтерпретує усі події, що відбуваються в її житті як залежні не від неї, а від якихось інших сил — дій інших людей, зовнішніх обставин, сил долі, розташування зірок на небі, «карми» і тому подібного. Оскільки екстернал не почуває себе здатним впливати на своє життя, контролювати розвиток подій, він знімає із себе усіляку відповідальність за все, що відбувається з ним. Особистості, що входять в екстернальну групу чекають від світу різних подарунків, які зможуть змінити їх життя.

Той же, хто характеризується внутрішнім локусом контролю –

інтернал –

навпаки, оцінює всі значимі події, що відбуваються з ним, як результат його власної діяльності. Інтернал вважає, що може впливати на події свого життя, керувати ними і, отже, нести відповідальність за них і за своє життя в цілому. Інтернал готовий поступитися особистим комфортом заради досягнення мети. Життєвий девіз таких людей – «все в моїх руках». Цей тип локусу контролю, дозволяє особистості відстоювати власний світогляд і інтереси в різних ситуаціях

На 100% чистих інтерналів або екстерналів не існує. В людині поєднуються обидва типи локусу контролю, але, як правило, один тип має перевагу.

Також локус контролю може відрізнятися, коли мова йде про ситуації успіху або невдачі. Більшість людей, хоча й далеко не всі, більше схильні приписувати успіхи результатам своїх зусиль, а невдачі — діям зовнішніх сил, випадковості. Мовляв, якщо іспит зданий добре — це тому, що я розумний і ретельно підготувався до нього, а якщо погано — «нещасливий» квиток попався, або екзаменатор був злий і «хотів мене завалити».

Отже, локус контролю – це ступінь контролю, який дає можливість людині керувати подіями її життя.

Пройти онлайн-тестування на визначення рівня суб’єктивного контролю ви можете тут:

https://tvoytest.ru/psikhologicheskiye-testy/test-rottera-na-lokus-kontrolya/

Методика Роттера включає сім шкал, пов’язаних з різними областями життя. Бали підраховуються по кожної з них окремо. Спочатку підсумовуються бали за питання, відмічені знаками ( + ) і ( — ), а потім з першій суми віднімається друга.

1. загальна інтернальність;

2. область досягнень;

3. область невдач;

4. родинні відносини;

5. ділові відносини;

6. особисті відносини;

7. ставлення до здоров’я.

Який локус контролю краще — внутрішній або зовнішній? Інтернали мають більше можливостей для саморозвитку, досягнення життєвого успіху. Результати психологічних досліджень доводять, що ці люди зазвичай відчувають себе більше щасливими. Дана якість тісно пов’язана з такою характеристикою, як відповідальність. В той же час, екстернали, як правило, спокійніші та більш інертні.

Кожен по-своєму визначає баланс між обставинами, на які людина не спроможна впливати та факторами, що залежать від самої особистості. Екстерналам, можливо, й живеться легше, але більших успіхів в житті досягають люди з нормальним (середнім) показником інтернальності.

Внутрішній локус контролю в психології — це властивість зрілої людини. Він не залежить від того, що про нього думають інші люди. Він дає об’єктивну, а не суб’єктивну оцінку своїм здібностям, можливостям.
Але в цьому випадку складно не впадати в крайнощі.

Локус контролю — важлива характеристика людини, що визначає її поведінку і світогляд. Сприйняття світу формується в дитинстві, але може коригуватися протягом усього життя. Дуже важливо знайти золоту середину, і не забувати, що відповідальність за власне життя лежить на кожному з нас, але, так само, існують і зовнішні обставини, які здатні вплинути на неї, і на питання «у чому причина?» не завжди можна відповісти однозначно. Завжди необхідно враховувати, що будь-яка ситуація формується під впливом комплексу причин.

Щоб дотримуватися золотої середини, ставте ті цілі, які точно зможете досягти. Не намагайтеся змінити непідвладні вам обставини. Інакше ви гарантовано відчуєте розчарування, депресію, апатію. І ще одна порада-аналізуйте навколишнє оточення. Якщо бачите нестабільність, не будуйте далекосяжні плани.

Психологами відзначається позитивна кореляція між интернальністю і визначенням сенсу життя: чим більше людина вірить, що багато чого в його житті залежить від її особистих зусиль і здібностей, тим частіше вона знаходить в власному житті сенс і краще бачить йогої мету.

В області досягнень та невдач лежить і проблема вибору людиною майбутньої професії. В даному аспекті ступінь інтернального ставлення до цього важливого життєвого вибору набуває значної актуальності. Адже не варто покладатися на те, що за вас цей вибір зроблять інші люди, або доля без вашого власного рішення.

Кiлькiсть переглядiв: 352

5 способів оцінити автономність кандидата на посаду

Катерина Бабіч,
співзасновник проекту з пошуку, оцінки та розвитку персоналу ManyHr,
спікер, автор освітніх програм

Професіоналізм кандидата на посаду – не єдиний фактор, який впливає на продуктивність майбутнього співробітника. Тому рекрутер має орієнтуватися не тільки на рівень компетентності пошукача, але й на його автономність у роботі, яка безпосередньо залежить від психологічної зрілості. Особливо актуальним це стало останнім часом, коли багато команд перейшли на віддалений формат роботи. Тож як оцінити автономність пошукача?

1. Проективні методики

Фахівці в галузі рекрутингу знають, наскільки важливі прямі питання: вони дозволяють швидко і без зайвих міркувань отримати відповіді і оцінити базові професійні характеристики претендента на посаду. Однак є ще й ефективні прийоми проективного інтерв’ю, які дозволяють дізнатися про пошукача багато цікавого. Наприклад, ви можете запитати:

Чому висококласні фахівці залишають компанії?
Що зазвичай є перешкодою на кар’єрному шляху хорошої людини?
Які особисті якості заважають досягти успіху тим, хто зупиняється в своєму професійному розвитку?

Коли кандидат розмірковує про тенденції і говорить про речі, які не стосуються його безпосередньо, він стає більш відвертим. Це дозволяє визначити важливі аспекти в професійному світогляді людини. Наприклад, якщо пошукач у невдачах інших талановитих людей, які не досягають успіху на робочому місці, звинувачує компанії, суспільство й умови роботи, це може свідчити про інфантилізм і несамостійність. Якщо ж він, навпаки, пояснює невдачі невмінням робити висновки з досвіду, це говорить про відповідальний підхід до життя і розуміння свого впливу на нього.

Читайте еще: 8 способів визначити ефективного менеджера з продажу

2. Тест на локус контролю

Такі тестові методики є у відкритому доступі в інтернеті. Доступні тести різних авторів, тому легко підібрати якісний діагностичний матеріал. Одним із популярних варіантів є тест Роттера.

Локус контролю визначає ступінь розуміння свого впливу на ситуацію. Коли в людини зовнішній локус контролю, в своїх невдачах вона звинувачує оточуючих і обставини. Коли локус контролю внутрішній, людина вчиться отримувати досвід із помилок і намагається їх не повторювати. А відтак цей тест є ефективним інструментом визначення таких факторів:

З чим людина асоціює свій майбутній успіх у вашій організації: з власними зусиллями або прихильністю керівництва?
На що кандидат спирається в своєму плануванні майбутньої робочої діяльності: застосування власних навичок на користь компанії або адаптацію до обставин і вміння «плисти за течією»?
Чи зможе претендент у разі співпраці робити висновки зі своїх помилок і використовувати отриманий досвід надалі?

Людина з внутрішнім локусом контролю – ідеальний кандидат, який уміє конструктивно взаємодіяти з іншими і нести відповідальність за наслідки своїх професійних рішень. Водночас така людина не приховує свої недоліки та працює над помилками.

3. Завдання на швидкість реакції й адаптивність

Ви можете змоделювати кілька сюжетів непередбачених ситуацій, що вимагають персональної відповідальності. І запитати, як би в таких випадках кандидат розв’язував проблему. Запропонуйте кілька кейсів, у яких проблема стосується не основної діяльності працівника, а інших співробітників. Однак за сценарієм саме кандидат має знайти рішення в стислі терміни. Наприклад, залагодити конфліктну ситуацію з клієнтом, який погрожує поскаржитися на порушення прав споживачів.

Якщо кандидат на посаду зніматиме з себе відповідальність і стверджуватиме, що це не його компетенція, можна робити невтішний висновок: у такої людини недостатньо гнучкості, щоб мислити масштабно і допомогти компанії в критичній ситуації. Якщо ж претендент шукатиме варіанти, як поліпшити становище, це свідчить про високу автономність та вміння брати на себе відповідальність. Водночас людина, яка розуміє межі своєї компетентності, в ідеалі скаже, що порушить це питання на робочій нараді. Така стратегія поведінки дозволить запобігти проблемам у майбутньому і спільно з командою розробити алгоритм реагування на позаштатні ситуації.

4. Завдання на аналітичні здібності

Цей інструмент дещо схожий на попередній, але не стосується безпосередньо потенційної поведінки кандидата в непередбаченій ситуації. А також включає елементи проективних методик, про які йшлося вище. Отже, кандидату пропонується опис нестандартної ситуації, яка пов’язана з взаємодією з клієнтами. У неї залучені кілька співробітників, частина яких діє раціонально й ефективно, а інші – ні. Кандидата слід попросити проаналізувати правильність або помилковість кожної з поведінкових стратегій. Ще одне актуальне питання: як, на його думку, слід скоригувати поведінку тих співробітників, які діяли недостатньо ефективно або зовсім хибно.

Читайте еще: Cпівбесіда на відстані: топ-5 порад, як знайти нового співробітника віддалено

5. Стажування

Співбесіда, звичайно, допомагає оцінити базові навички кандидата. Але набагато більше розповість участь у реальному робочому процесі. Якщо у вас є підстави вважати кандидата перспективним, але хочеться розвіяти останні сумніви, допоможе запрошення пошукача на стажування. Важливо подбати про те, щоб за цей час потенційному співробітнику були довірені такі завдання, в яких він може розкрити свою професійність та автономність. І якщо ви будете задоволені результатом – нового співробітника знайдено.

P.S. Про зв’язок автономності та емпатії

Крім професійних навичок, велику роль грає й емоційний інтелект. Він пов’язаний з емпатією, а в робочому контексті це впливає на вміння працювати не тільки для себе, а й для успіху компанії. Зазвичай емпатичні люди автономні в роботі. Вони розуміють свою відповідальність і мислять ширше стандартної схеми «виконати функцію – отримати гроші». Такий співробітник усвідомлює, що він є частиною колективу. Він намагається будувати з людьми довгострокові відносини і розуміє, як його сумлінне виконання роботи впливає на спільні результати.

Існує стереотип, що емпатія важлива тільки для професій, пов’язаних із підтримкою інших людей. Це не так. Емпатія – одна з ключових якостей фахівців, які:

працюють у великому колективі і взаємодіють з великим штатом колег;
регулярно контактують з клієнтами і партнерами;
виконують відповідальну роботу, пов’язану з іміджем компанії.

Можливо, зв’язок емпатії з автономністю не є очевидним. Але тільки той співробітник, який відчуває себе частиною колективу і несе відповідальність за довірену йому ділянку роботи, може демонструвати розумну самостійність, коли в ній є необхідність. Він не тільки здатний працювати без постійного контролю керівника, але і може впоратися з проблемами, коли виникають позаштатні ситуації, що вимагають невідкладного рішення. Для діагностики рівня емпатії є тести Мехрабіана і Епштейна, Бойко й інших авторів. Вони можуть стати ефективними допоміжними інструментами.

Нейроанатомия, Locus Ceruleus Статья

Введение

Голубое пятно (LC) является одним из компонентов активирующей системы ретикулярной системы (RAS). РАС состоит из ретикулярной формации, ядер шва и голубого пятна. Он участвует во многих важных функциях; обычно РАС опосредует сознание, бодрствование и внимательность. На потерю мышечного тонуса во время быстрого сна влияет каудальная треть голубого пятна, хотя в некоторых исследованиях голубое пятно, по-видимому, в основном неактивно во время быстрого сна.Голубое пятно в основном функционирует посредством передачи норэпинефрина через рецепторный путь, связанный с g-белком. На возбуждение, цикл сна и бодрствование, память, эмоции и стресс влияет голубое пятно. [1] [2] [3]

Структура и функции

Голубое пятно — это ядро латерального дна четвертого желудочка и верхнего дорсолатерального моста. Норадреналин, также называемый норадреналином, представляет собой нейромедиатор, который преимущественно выделяется из голубого пятна.Норэпинефрин способствует формированию воспоминаний и укрепляет воспоминания, особенно те, которые возникают в стрессовых ситуациях. Норадреналин, высвобождаемый из голубого пятна, может действовать на адренергические рецепторы (альфа- и бета-рецепторы), присутствующие на нейронах и глиальных клетках (олигодендроцитах, астроцитах, эпендимных клетках, шванновских клетках, микроглии и сателлитных клетках) через пути аденилатциклазы и фосфолипазы C. Аденилилциклаза превращает АТФ в цАМФ; Затем цАМФ фосфорилирует протеинкиназу A (PKA), которая, в свою очередь, выполняет множество функций в центральной нервной системе.Фосфолипаза C (PLC) — это фермент, который расщепляет фосфолипиды, что приводит к образованию диацилглицерина (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3), которые участвуют в путях передачи сигнала. Норадреналин также может активировать метаболизм гликогена и передачу сигналов кальция в астроцитах, а также регулировать кровоток и проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [4].

Эмбриология

Исследования эмбриологического развития голубого пятна у людей ограничены.Поскольку нервная трубка формируется во время эмбрионального развития, она делится на сегменты, называемые ромбомерами, в области заднего мозга. В исследованиях, проведенных на мышах, исследователи обнаружили, что голубое пятно происходит от дорсального крылатого ромбомера 1 (R1). Дорсальный субцирулеус (SubC) также преимущественно возникает из дорсального крыла R1 (Oliveira et al., 2017). Развитие мозга требует регуляции с помощью генов гомеобокса. Гомеобокс содержит последовательность ДНК, которая регулирует эмбриологическое развитие и участвует в сегментарной организации эмбриона.Engrailed (En) 1 представляет собой ген гомеобокса, который при экспрессии позволяет перемещению голубого пятна и SubC перемещаться из вентрокаудального положения в базолатеральное, размещая структуры рядом с четвертым желудочком.

Кровоснабжение и лимфатика

Некоторые исследования показывают, что активация голубого пятна может привести к усилению церебрального кровотока в определенных областях мозга. Норэпинефрин (NE), высвобождаемый из голубого пятна, помогает поддерживать гематоэнцефалический барьер; это приводит к сужению сосудов и может играть роль в перераспределении кровотока в более активные области мозга.Мозг получает кровоснабжение от артерий, ответвляющихся от Виллисова круга. Уиллисовский круг состоит из анастомозов артерий, расположенных у основания головного мозга. Внутренняя сонная артерия и базилярная артерия — это два сосуда, которые входят в состав Виллисова круга. Ветви внутренней сонной артерии (передняя, средняя и задняя мозговые артерии) снабжают большую часть мозга, за исключением мозжечка, ствола мозга и медиальной затылочной доли, которые снабжаются кровью базилярной артерии.Давно существовало мнение, что мозг не имеет лимфатической сосудистой сети. Недавние исследования показали, что центральная нервная система подвергается иммунной регуляции, которая может происходить в мозговых оболочках. Обнаружение лимфатических сосудов или структур в головном мозге ограничено; поэтому необходимы дальнейшие исследования.

Нервы

Нейроны голубого пятна в основном разветвленные, а не миелинизированные.Некоторые из областей, которые обеспечивают вход в LC, — это медиальная префронтальная кора, гипоталамус, парагигантоцеллюлярная мышца и преположительное ядро. Голубое пятно обеспечивает выход в гиппокамп, спинной мозг, гипоталамус и миндалину. Норадренергические нейроны, которые иннервируют области мозга, которые помогают поддерживать такие функции, как память, внимание и цикл сна-бодрствования. [5] [6] [7]

Мышцы

Сон с быстрым движением глаз (REM-сон) происходит примерно с 90-минутными интервалами и является преимущественно парасимпатическим состоянием.Быстрый сон также известен как парадоксальный сон, потому что бета-волны появляются на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Бета-волны также видны на ЭЭГ, когда человек бодрствует. Обычно во время фазы быстрого сна наблюдается потеря мышечного тонуса (атония или тоническое мышечное торможение). Существует теория, что тоническое мышечное торможение находится под контролем каудальной части голубого пятна. Этот пониженный мышечный тонус может защитить человека от непреднамеренного вреда, не позволяя ему «разыграть» свои мечты.Поражение голубого пятна и subcoeruleus теоретически считается одной из возможных причин расстройства поведения во сне в фазе быстрого сна. Расстройство поведения во время быстрого сна (RBD) возникает из-за потери тонического мышечного торможения во время быстрого сна, что приводит к тому, что человек «разыгрывает» сны. В зависимости от области поражения симптомы могут варьироваться от простых подергиваний конечностей до сложных форм поведения, таких как крик, смех, удары руками, ногами или бегом.

Физиологические варианты

Аномалии голубого пятна влияют на нейропсихиатрические и нейродегенеративные процессы.Люди, страдающие психоневрологическими процессами, могут пострадать из-за аномальной регуляции норэпинефрина, приводящей к формированию клинической депрессии, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), панических атак и тревоги. Когда уровень норадреналина повышается, наблюдается усиление беспокойства и мании. Депрессия может быть очевидной при снижении норадреналина. Постулируется, что дегенерация нейронов голубого пятна способствует развитию болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. В исследованиях, проведенных на мышах, исследователи вызвали дегенерацию нейронов голубого пятна, что привело к увеличению отложений белка бета-амилоида в головном мозге.Белок амилоид-бета входит в состав амилоидных бляшек. Амилоидные бляшки вовлечены в патологию болезни Альцгеймера.

Хирургические рекомендации

Преимущества и риски всегда заслуживают рассмотрения при рассмотрении вопроса о нейрохирургии. Голубое пятно может быть повреждено в процессе нейрохирургии. Tectum — это область ствола головного мозга (среднего мозга), которая состоит из нижних и верхних бугорков. Высшие колликулы служат для обработки визуальной информации и управления движением глаз.Функции нижних бугорков — обработка слуховой информации. Доброкачественные опухоли могут образовываться в тектальной области мозга. Нейрохирургия по удалению опухолей, обнаруженных в тектальной области, является сложной задачей и может способствовать ятрогенным поражениям голубого пятна. Повреждение голубого пятна может привести к депрессии, расстройству быстрого сна, когнитивным расстройствам и многому другому. [8]

Клиническая значимость

Вовлечение голубого пятна вовлечено в такие процессы, как депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и даже синдром отмены опиатов.Лекарства, такие как ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NRI), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина дофамина (NDRI), ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SSRI) и агонисты альфа-2, действуют на нейроны голубого пятна. Понимание голубого пятна может помочь найти лучший вариант лечения многих неврологических расстройств. Биполярная депрессия — одно из многих трудно поддающихся лечению психических заболеваний. Одно исследование показало, что когда флуоксетин (СИОЗС) вводился независимо, LC уменьшал возбуждение.Введение оланзапина (атипичного нейролептика) с флуоксетином увеличивало возбуждение голубого пятна и уровни высвобождения норадреналина, что помогло уменьшить общие симптомы биполярной депрессии. Повышенная активация LC влияет на процесс отмены опиатов. Клонидин является агонистом альфа-2, который действует на рецепторы внутри LC и снижает активность норадренергических нейронов. Это снижение активации LC может помочь облегчить симптомы абстиненции.Другие нервные механизмы могут быть вовлечены в отмену опиоидов; однако необходимы дополнительные исследования. Было сделано много шагов на пути к развитию медицины и пониманию нейронных механизмов. Медицина — это постоянно развивающаяся область, и необходимы дальнейшие исследования для понимания роли ЦП в нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройствах. Понимание структуры и функции LC помогает определить наилучшее лечение многих психоневрологических и нейродегенеративных заболеваний, от которых страдает население в целом.

Другие проблемы

Использование МРТ позволяет неинвазивную визуализацию человеческого мозга; однако нейроанатомия довольно сложна. Многие исследования, чтобы понять патологические процессы и эффекты лекарств, проводятся с использованием мышей или других животных. Мозг мыши похож на мозг человека. Однако в ходе исследования мыши могут демонстрировать разные физиологические реакции. Мыши могут не испытывать определенных побочных эффектов лекарств, как у людей, и наоборот.

(Щелкните изображение, чтобы увеличить)
Задний мозг или ромбовидный мозг, ромбовидная ямка, четырёхугольные тела, Colliculus Facialis, верхний стебель синереи Ala, зубное ядро, уздечка veli, трохлеарный нерв, Funiculus separans, Area postrema, Obex, Clava, Taenia pontis
Предоставлено анатомическими пластинами Грея
(Щелкните изображение, чтобы увеличить)
Неокортекс, таламус, ствол мозга, мост, представляющий locus cruleus.
Предоставлено Джоном А. Бил, доктором философии. Клеточной биологии и анатомии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Шривпорт (общественное достояние)

Locus Robotics продолжает глобальную экспансию, расширяя европейское присутствие »Locus Robotics

Ведущая компания в области складской робототехники объявляет о развертывании новых клиентов; Обращается к бывшему DHL Robotics Accelerator для расширения инициатив на рынке ЕС

Locus Robotics, лидер на рынке автономных мобильных роботов (AMR) для складов фулфилмента, объявила сегодня, что Денис Незгода присоединился к команде Locus в качестве директора по развитию бизнеса в Европейском союзе (ЕС), чтобы возглавить европейские операции и инициативы Locus.Перед тем, как присоединиться к Locus, Незгода занимал должность руководителя отдела робототехники в DHL Customer Solutions and Innovation, отвечая за выявление и внедрение новых технологий для стимулирования инноваций в DHL.

«В результате нашего недавнего расширения на рынки Великобритании и ЕС с помощью нашего решения, сертифицированного CE, мы добавили несколько новых крупных 3PL-клиентов и розничных клиентов. Мы очень рады, что Денис присоединился к нашей глобальной команде, поскольку мы продолжаем агрессивную экспансию на эти растущие рынки », — сказал Рик Фолк, генеральный директор Locus Robotics.«Денис является признанным лидером в сфере логистики с впечатляющей историей продвижения важных инновационных технических и операционных решений в DHL. Мы с нетерпением ждем возможности использовать его опыт, чтобы помочь нынешним и потенциальным клиентам Locus в секторах 3PL и розничной торговли внедрять аналогичные инновации в свои операции по выполнению заказов ».

В качестве директора по развитию бизнеса, ЕС, Незгода продолжит развивать портфель Locus на рынке ЕС, а также расширять и развивать существующие клиентские инициативы Locus.В настоящее время у Locus есть первые три развертывания для клиентов из ЕС, включая ведущих розничных / электронных клиентов, сторонних поставщиков логистических услуг (3PL) и специализированных промышленных клиентов, включая глобальную фармацевтическую оптовую и дистрибьюторскую сеть и глобального производителя спортивной одежды. Компания планирует объявить о дополнительных партнерах и клиентах в ближайшие месяцы.

«Я рад присоединиться к Locus Robotics, признанному лидеру на рынке автономной складской робототехники», — сказал Незгода. «Технология Locus не имеет себе равных по своей способности обеспечивать реальную производительность и эффективность для розничной торговли и бизнеса 3PL, и я с нетерпением жду поддержки компании, поскольку мы продолжаем расширять свое присутствие по всей Европе.”

Согласно недавнему прогнозу Interact Analysis, рынок складской робототехники в регионе EMEA достигнет 2,9 млрд долларов США к 2023 году, при этом среднегодовой темп роста составит 53,8%. Кроме того, согласно анализу eMarketer за 2019 год, розничные продажи электронной коммерции в странах ЕС-5 — Франции, Германии, Италии, Испании и Великобритании — в этом году превысят 325 миллиардов долларов, а в 2022 году превысят 400 миллиардов долларов.

Латерализация в колебаниях альфа-диапазона предсказывает локус и пространственное распределение внимания

Abstract

Обращение к релевантному для задачи месту изменяет то, как нейронная активность колеблется в альфа-диапазоне (8–13 Гц) в задних зрительных областях коры.Однако четкое понимание взаимосвязи между вниманием сверху вниз, изменениями альфа-колебаний в зрительной коре и производительностью внимания все еще недостаточно изучено. Здесь мы проверили степень, в которой задняя альфа-мощность отслеживает локус внимания, распределение внимания и насколько хорошо топография альфа-канала может предсказать локус внимания. Мы записали данные магнитоэнцефалографии (МЭГ), когда испытуемые выполняли задачу, требующую внимания, визуального различения, которая отделяла направление внимания от направления саккады, чтобы указать на выбор.В некоторых испытаниях эндогенный сигнал предсказывал местоположение цели, в то время как в других он не содержал пространственной информации. Когда местоположение цели отслеживалось, сила альфа-излучения снижалась в датчиках над затылочной корой, контралатеральнее наблюдаемому полю зрения. Когда сигнал не предсказывал местонахождение цели, сила альфа-излучения снова уменьшалась в датчиках над затылочной корой, но с обеих сторон, и увеличивалась в датчиках над лобной корой. Таким образом, распределение и топография альфы достоверно указывали на локус скрытого внимания.Вместе эти результаты предполагают, что альфа-синхронизация отражает изменения возбудимости популяций нейронов, чьи рецептивные поля соответствуют локусу внимания. Это согласуется с гипотезой о том, что альфа-колебания отражают нейронные механизмы, с помощью которых нисходящий контроль внимания искажает обработку информации и модулирует активность нейронов в зрительной коре.

Образец цитирования: Ikkai A, Dandekar S, Curtis CE (2016) Латерализация в колебаниях альфа-диапазона предсказывает локус и пространственное распределение внимания.PLoS ONE 11 (5): e0154796. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154796

Редактор: Юрки Ахвенинен, Гарвардская медицинская школа / Массачусетская больница общего профиля, СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ

Поступила: 3 января 2016 г .; Принят в печать: 19 апреля 2016 г .; Опубликован: 4 мая 2016 г.

Авторские права: © 2016 Ikkai et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Данные доступны из цифрового репозитория Dryad (DOI: http://dx.doi.org/10.5061/dryad.vp825).

Финансирование: Эта работа была поддержана Национальным институтом глаз, грант № R01EY016407, и Национальным институтом психического здоровья, грант № R03MH097206. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Введение

Пространственное внимание выделяет подмножества локаций в загроможденной среде, которые содержат информацию, имеющую отношение к текущим или ближайшим целям. Обращение к определенному месту вызывает изменения нейронной активности в ряде областей мозга. Ранее наши исследования функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) показали, что нервная активность в частях префронтальной коры (PFC) и задней теменной коры (PPC) сохраняется во время поддержания пространственного внимания, и что активность выше в полушарии, контралатеральной по отношению к наблюдаемому. гемифилд [1].В контексте схожих данных как электрофизиологии обезьян, так и исследований нейровизуализации человека, эти результаты подтверждают теорию о том, что активность нейронной популяции в PFC и PPC формирует пространственные карты приоритета внимания [2-7].

Считывание этих приоритетных карт может сформировать основу для смещения активности в зрительной коре в пользу нейронов, чьи рецептивные поля соответствуют приоритетным местоположениям. Действительно, нейронная активность усиливается в зрительных нейронах, когда локус внимания совпадает с рецептивным полем нейрона [8–12].Модель влиятельной предвзятой конкуренции утверждает, что, поскольку нейронное представительство в зрительной коре является конкурентным, необходимо внимание, чтобы разрешить конкуренцию в пользу присутствующей информации [13]. Когда в рецептивном поле нейрона предъявляются множественные стимулы, они, по-видимому, конкурируют друг с другом, подавляя друг друга [14–16]. В зрительных областях коры нервная активность отражает это подавление и снижается. Важно отметить, что простое внимание к одному из предметов вызывает подавление, и нервная активность возвращается к уровню, аналогичному тому, когда стимул был предъявлен отдельно [14, 15, 17, 18].Считывание приоритетных карт зрительной корой может быть механизмом, с помощью которого внимание смещает активность в пользу нейронов, чьи рецептивные поля содержат наблюдаемый стимул.

Недавно в исследованиях людей с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ) и МЭГ было изучено, как синхронная активность популяций затылочных и теменных нейронов изменяется с вниманием. В общем, мощность альфа (8–13 Гц) уменьшается над задними сенсорами во время развертывания внимания [19–25]. В частности, внимание к определенному месту приводит к снижению альфа-мощности в полушарии, контралатеральному наблюдаемому полю зрения [22-25], и увеличению мощности, контралатеральному игнорируемому полю зрения [26-28].Эти результаты предполагают, что альфа-колебания могут отражать нейронные механизмы, с помощью которых нисходящие сигналы внимания формируют прирост активности нейронов в зрительной коре головного мозга. То есть снижение мощности может указывать на то, что разные группы нейронов асинхронно колеблются друг от друга в результате специальной обработки стимулов. В соответствии с этой идеей, уменьшение мощности альфа коррелирует с улучшенным обнаружением цели [20, 22, 25, 26, 29]. Помимо повышения производительности, уменьшение мощности заднего альфа-канала коррелирует с амплитудами N1, P1 или P2, компонентов, связанных с ранними сенсорными событиями [20, 30].Такая пространственная избирательность альфа-колебаний наблюдалась также в соматосенсорной области [31], где испытуемые ожидали доставки тактильной стимуляции через визуальный сигнал.

В настоящем исследовании мы проверили степень, в которой задняя альфа-мощность отслеживает локус внимания и распределение внимания. Мы записывали МЭГ, пока испытуемые выполняли требующую внимания задачу по обнаружению цели. Мы использовали два типа эндогенных сигналов для манипулирования фокусом внимания: прогнозирующий сигнал, указывающий на цель со 100% пространственной достоверностью, и нейтральный сигнал, не предоставляющий информации о местонахождении цели.Типы испытаний были перемешаны. На основе этой манипуляции мы проверили конкретные прогнозы. Во-первых, сигнал с предсказательной достоверностью приведет к сосредоточению внимания, направленного на одно конкретное место в поле зрения. Уверенность в местоположении цели облегчит пространственно-избирательную обработку изображений и уменьшит конкурентные нейронные взаимодействия. Таким образом, мы предсказали снижение мощности альфа-излучения в датчиках в полушарии, противоположном визуальному полю. Во-вторых, нейтральная реплика предоставляла только временную информацию без пространственной информации о цели.Таким образом, пространственное внимание будет распределено между потенциальными и конкурирующими целевыми местоположениями. Мы ожидали, что эффект пространственно-избирательного нисходящего внимания будет меньше в неинформативных испытаниях по сравнению с информативными тестами, что приведет к меньшему уменьшению заднего предварительного целевого альфа. Наконец, мы проверили, увеличивается ли сила альфа-излучения в полушарии, противоположном полю зрения без присмотра, поскольку считается, что такие изменения могут быть связаны с активным подавлением потенциально отвлекающих стимулов.Эти прогнозы были разработаны для проверки связи между вниманием, направленным сверху вниз, и его влиянием на задние сенсорные области, которые лежат в основе улучшенной обработки цели в обслуживаемом месте.

Материалы и методы

Субъекты

Мы набрали 16 субъектов (5 женщин, все правши, 22–42 года), каждый из которых получил компенсацию за участие. Все сообщили о нормальном зрении или зрении с поправкой на нормальное, и об отсутствии в анамнезе неврологических расстройств. Перед экспериментом MEG испытуемые приходили на часовую тренировку.Испытуемые дали письменное информированное согласие, и Наблюдательный совет по изучению людей в Нью-Йоркском университете одобрил все процедуры.

Поведенческие процедуры

Все стимулы контролировались с помощью MGL (http://justingardner.net/mgl) и проецировались (InFocus LP425) в магнитозащищенную комнату (Vacuumschmelze, Ханау, Германия) на экран, расположенный на расстоянии 38 см от испытуемых. Схема испытаний проиллюстрирована на рис. 1A. В начале испытания испытуемые фиксировали небольшую белую точку в центре экрана на 800 мс.Затем последовала реплика (300 мс) и задержка 1000 мс, после чего на горизонтальном меридиане на 100 мс появились два белых кружка, по одному в каждом поле зрения (угол обзора 6 градусов от точки фиксации). Испытуемым было предложено определить, находится ли небольшая щель в одном из кругов сверху или снизу (т. Е. Целью было кольцо Ландольта). Если зазор был в верхней части кольца Ландольта, правильным ответом была саккада к цели, расположенной в верхнем поле зрения вдоль вертикального меридиана (6 градусов) в пределах 750 мс.С другой стороны, если разрыв находился в нижней части кольца Ландольта, испытуемым предлагалось совершить саккаду в нижнее поле зрения. Эта процедура позволила нам отделить процессы моторного планирования, связанные с направлением саккады, от местоположения объектов, на которые она направлена. После этого последовал интервал между испытаниями (ITI) от двух до 2,5 секунд, и началось новое испытание. Было два типа сигналов: один, который предсказывал местоположение цели («действительные» сигналы; 71,5% испытаний), и второй, который не содержал информации о местоположении цели («нейтральные» сигналы; 28.5%). Действительный сигнал представлял собой белую полосу (угол обзора 0,5 градуса), указывающую либо влево, либо вправо от точки фиксации, со 100% достоверностью. Субъектам прямо сообщали о достоверности реплики перед сбором данных, и поэтому им предлагали обратить внимание на визуальное поле с подсказкой. Нейтральным сигналом была такая же белая полоса, указывающая на оба поля зрения (1 градус, с центром в точке фиксации, рис. 1B). Двадцать процентов действительных проб с подсказками проходили с короткими задержками (случайным образом от 250 до 550 мс). Эти испытания были включены для того, чтобы побудить субъектов переключать внимание как можно быстрее и добавить дрожание к длительности задержки.Из-за небольшого количества испытаний и загрязнения из-за появления / смещения сигнала эти испытания были исключены из анализа. Типы реплик и проб, а также расположение разрыва (вверху / внизу) были рандомизированы. Работоспособность испытуемых отслеживалась на протяжении всего эксперимента, и размер зазора регулировался для поддержания общей высокой производительности (точность 85%). Испытуемые выполняли 10 блоков, каждый из которых состоял из 56 попыток и длился около 5 мин.

Рис. 1. Схема испытания и результаты поведения.

а). События во время действительного испытания. Субъекты были привязаны к одному полю зрения с помощью эндогенного сигнала (100% достоверность). Испытуемые определяли, есть ли у цели (кольцо Ландольта) зазор сверху или снизу, и переводили взгляд на соответствующий заполнитель. б). Типы проб и ответов. Центральная метка сообщала, в каком поле зрения будет находиться цель. Сигнал в нейтральном испытании указывал на оба поля зрения и не содержал информации о направлении. в). Точность по каждому предмету и среднему значению. г).Saccade RT по каждому предмету и значению. Планки погрешностей представляют стандартную ошибку.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154796.g001

Запись и предварительная обработка MEG

Для сбора данных с частотой дискретизации 500 Гц использовалась 157-канальная система MEG для осевого градиентометра (Технологический институт Канадзавы, Канадзава, Япония). Катушки локатора положения головы использовались для определения местоположения головы в МЭГ. Данные MEG были впервые уменьшены шумом в MEG160 (Yokogawa Electric Corporation и Eagle Technology Corporation, Токио, Япония) с использованием метода наименьших квадратов с постоянной корректировкой [32].Мы проанализировали данные датчика МЭГ с помощью Fieldtrip (http://fieldtrip.fcdonders.nl/). Данные сначала подвергались высокочастотной фильтрации с частотой 1 Гц, а затем сегментировались на периоды между 2000 мс до и 2000 мс после начала периода задержки. Независимый компонентный анализ (ICA) был проведен на данных за период, и компонент моргания был идентифицирован и удален из данных. Эпохи исключались из дальнейшего анализа, если артефакты спайков обнаруживались визуально или если отклонение активности сенсора превышало 2SD от среднего значения в пределах эпохи.

MEG Частотно-временной анализ

Данные

MEG были преобразованы в планарные градиенты. Осевые градиенты представляют каждый источник с биполярной картиной потока магнитного поля, связанной с его нервным током. Кластерный непараметрический тест перестановки (см. Ниже), выполненный для этого биполярного распределения, приведет к двум кластерам, связанным с одним нейронным источником. С другой стороны, планарные градиенты выражают мощность источника, находящегося под ним, в виде одного пика [33]. Тест на перестановку локализует отдельный кластер около пика активации, что делает интерпретацию данных более простой и значимой.Чтобы выполнить это преобразование, мы сначала получили оценки горизонтальных и вертикальных планарных градиентов на каждом датчике на основе сигналов от соседних датчиков [33] перед частотно-временным анализом. Для нашего частотно-временного анализа на рис. 2 мы использовали многопользовательский подход со скользящим временным окном с шириной 5 циклов на частоту, с шагом 50 мс и спектральным сглаживанием ± 0,5 Гц вокруг каждой частоты интерес (1, 1,5,… 29,5, 30 Гц) для оценки динамики мощности отдельно для горизонтальной и вертикальной составляющих сигнала для каждого датчика.Горизонтальные и вертикальные планарные градиенты были объединены после спектрального анализа. Для каждого испытуемого мы усредняли спектральную мощность для каждого состояния внимания отдельно. Чтобы оценить пространственную избирательность изменений мощности, мы затем рассчитали индекс модуляции внимания (AMI) для каждого датчика следующим образом: AMI = (посещать слева против присутствия справа) / (посещать слева + посещать справа). AMI — это показатель пространственной избирательности каждого датчика. Положительный AMI будет результатом более высокой мощности в левом обслуживании, чем в условии присутствия справа.С другой стороны, отрицательный AMI будет результатом более высокой мощности в правом обслуживании, чем в условии левого присутствия. Кроме того, для оценки амплитуды изменений мощности мы нормализовали мощность по отношению к периоду фиксации базовой линии на каждом датчике следующим образом: (задержка внимания – исходная линия) / (задержка внимания + базовая линия). Эта процедура аналогична получению ЖИВОГО процентного изменения сигнала от исходного уровня в наших предыдущих исследованиях МРТ [4, 34, 35]. Мы выполнили этот расчет для каждого типа испытаний (слева / справа и нейтрально).

Рис. 2. Контрастность посещения слева и справа.

а). Топография t-статистики, полученной из AMI, против 0 (в центре). Левая часть топографии соответствует левому полушарию в этой статье. Датчики со значительной модуляцией отмечены символами. СКР AMI, усредненное по задним левым датчикам (левая панель) и правым датчикам (правая панель). Теплый цвет указывает на более высокую степень альфа-сигнала в условиях слева присутствия, чем условия присутствия справа, а холодный цвет указывает на противоположную картину.б). Выбранные задние датчики (20 датчиков / полусфера). Эти датчики были выбраны исключительно на основании их местоположения.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154796.g002

Основываясь на нашей априорной гипотезе , которая фокусировалась на задней альфа, мы выбрали подмножество задних датчиков из левого и правого полушария отдельно для дальнейшего анализ (рис. 2В). Эта процедура была основана исключительно на местоположении датчика и, следовательно, являлась наиболее объективным и консервативным методом выбора датчиков.Мы выбрали все задние датчики слева и справа от средней линии. AMI был усреднен по субъектам и усреднен по этим выбранным задним датчикам для получения частотно-временных представлений (СКР, рис. 2А).

Статистический тест по топографии

Мы использовали непараметрический тест рандомизации [36], чтобы статистически проверить разницу между условиями (рис. 2A, в середине) и между задержкой внимания и исходным уровнем (рис. 3A). Эта процедура контролирует ошибку типа I, вычисляя статистику на уровне кластера путем рандомизации пробных меток на каждой итерации.Во-первых, для того, чтобы сравнить условия внимания (присутствие слева и присутствие справа), AMI были усреднены по времени (задержка 500–1000 мс) с альфа-частотой, которую мы определили как 10 Гц, и t-статистика была получена для каждого датчик сравнивает AMI с 0. На каждой итерации определялись кластеры датчиков с альфа менее 0,05, и их t-значения суммировались. Наибольшая сумма t-значений использовалась в качестве t-статистики. Эта процедура была повторена 500 раз для создания нулевого распределения.Значение p оценивалось в соответствии с долей нулевого распределения, превышающей наблюдаемую статистику теста на уровне кластера. В случае контраста между задержкой внимания (например, посещаемость слева) и базовым уровнем мы рассчитали аналогичный показатель AMI и использовали его в тесте непараметрической рандомизации. То есть для каждого испытуемого мы сначала усредняли спектр мощности для левого состояния присутствия. Затем мы вычислили среднюю мощность во времени (от -800 до -300 с для базового уровня и от 500 до 1000 мсек для задержки влево при посещении; см. Рис. 1A для определения времени испытания) на альфа-частоте, которую мы определили как 10 Гц.Эти значения использовались для расчета индекса, такого как (посещаемость слева — базовая линия) / (посещаемость слева + базовая линия). Этот индекс сравнивали с 0 для получения t-статистики для каждого датчика во время непараметрического теста рандомизации, как описано. Та же процедура была повторена для условий «Право на посещение» и «Нейтраль».

Рис. 3. Предварительная целевая альфа в течение периода задержки (от 500 до 1000 мс) относительно базового периода (от -800 до -300 мс).

Топографии t-статистики, полученные из задержки по сравнению с исходным контрастом.Более теплый и холодный цвет указывает на датчики с повышенной и пониженной альфа-мощностью во время задержки по сравнению с базовой линией, соответственно, со значительными датчиками, отмеченными символами

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154796.g003

Регистрация и анализ движения глаз

Движения глаз регистрировались на частоте 1 кГц на протяжении всего эксперимента с использованием MEG-совместимого оптоволоконного кабеля EyeLink 2K (Онтарио, Канада). Субъектам было сказано воздерживаться от моргания и ненужных движений глаз во время испытания до ITI.Вертикальный компонент движения глаз был преобразован в градусы угла зрения, откалиброван с использованием полиномиального алгоритма третьего порядка, который подгоняет положения глаз к целевым положениям фиксации и саккады, и оценен в автономном режиме с помощью собственного программного обеспечения. Любые испытания с нежелательными / неправильными саккадами (например, первичная саккада в неправильном направлении, нарушение фиксации во время задержки) и испытания без ответа были исключены из дальнейшего анализа. Далее анализировались только испытания, в которых первичная саккада попадала в правильную цель.Время саккадической реакции оценивали с помощью полуавтоматических процедур, которые полагались на скорость глаза, достигающую 30 ° / с, для определения начала саккад. Данные также проверялись визуально, испытание за испытанием, и любое завышение / недооценка точки инициации саккады исправлялось вручную. Во время постэкспериментального интервью выяснилось, что один испытуемый неправильно понял время ответа и ждал, пока период ответа не закончился, чтобы ответить. Поскольку точность этого объекта не отличалась от других, мы включили этот объект в анализ точности и отображение топографии.Из-за технических проблем мы не смогли определить время начала саккады (время реакции: RT) ни у одного из испытуемых. Для этого предмета для расчета точности использовались конечные точки саккад.

Результаты

Поведенческие характеристики

Точность и время отклика показаны на рис. 1B и 1C соответственно. Испытуемые выполняли с высокой точностью, близкой к заданному порогу (M = 87,53%, SD = 5,32). В соответствии с предыдущими исследованиями эндогенного управления вниманием по сравнению с нейтральным состоянием с высокой неопределенностью (M = 85.78%, SD = 5,86), испытуемые работали значительно лучше, когда цель была направлена, и они посещали Слева (M = 88,48%, SD = 4,95, парный — t (15) = 3,37, p <0,005) или посещали Правый (M = 88,32%, SD = 5,02, парные - t (15) = 2,44, p <0,03). Не было существенной разницы между условиями посещения слева и справа (парное - t (15) = 0,15, p> 0,05). После удаления данных двух субъектов (см. «Методы»), анализ RT также показал, что производительность повышалась за счет пространственной определенности действительной реплики.По сравнению с неинформативным нейтральным сигналом (M = 480,51 мс, SD = 42,53), RT был значительно быстрее в посещаемом левом (M = 449,84 мс, SD = 41,62, парный — t (13) = -8,89, p <0,001) и при посещении справа (M = 453,41 мс, SD = 39,11, парный - t (14) = -7,09, p <0,001). Как и в случае с точностью, не было значительной разницы в RT между посещением слева и посещением справа (парное - t (14) = -1,16, p> 0,05). Наши поведенческие результаты подтверждают наше манипулирование вниманием с помощью нашей парадигмы подсказок и обеспечивают основу для интерпретации наших данных MEG с точки зрения нисходящего влияния на визуальную обработку, относящуюся к задаче.

Альфа-сила до цели

Нашей основной целью было изучить, как пространственное внимание влияет на альфа-колебания в зрительной коре. Таким образом, мы сначала убедились, что наши манипуляции с задачами оказывают значительное влияние на мощность альфа-диапазона в период поддержания внимания. На средней панели рис. 2A мы отображаем эффекты, которые внимание оказывает на топографический паттерн активности альфа-диапазона во время задержки обслуживания, путем вычисления t-статистики, сравнивающей AMI с нулем. На боковых панелях рис. 2А мы наносим на график СКР ОИМ, усредненные по выбранным задним датчикам по левому и правому полушариям отдельно (рис. 2В).Из этих данных ясно, что мощность альфа изменяется в зависимости от направления внимания, особенно в задних сенсорах над зрительной корой. В левых датчиках сила альфа уменьшается, когда внимание направлено в правое поле зрения по сравнению с левым. Точно так же в правых датчиках альфа-сила уменьшается, когда внимание направлено в левое поле зрения по сравнению с правым. Относительные изменения мощности в основном ограничиваются альфа-диапазоном и сохраняются в течение временной эпохи, в которой внимание удерживается на периферии.

Пространственно-топографическая карта изменений мощности альфа-канала предполагает, что мощность альфа-канала уменьшается как в полушарии, контралатеральном по отношению к наблюдаемому полю зрения, так и увеличивается в полушарии, ипсилатеральной по отношению к наблюдаемому полю зрения (рис. 2А). Конечно, такая латерализация может быть результатом уменьшения контралатеральной силы, увеличения ипсилатеральной силы или комбинации того и другого. Чтобы прояснить направление эффекта, мы сравнили мощность альфа-сигнала до достижения цели с мощностью от периода фиксации исходного уровня.Когда внимание было направлено влево или вправо, альфа-сила снижалась в задних сенсорах, контралатеральнее наблюдаемого полуполя (рис. 3; p <0,05, скорректировано). Однако мы не обнаружили, что альфа-сила увеличивалась в задних сенсорах на ипсилатеральной стороне по отношению к направлению внимания. Следовательно, внимание вызывает в основном десинхронизацию контралатерализованных альфа-колебаний над зрительной корой. В нейтральном состоянии, где мы обнаружили пониженную мощность альфа-излучения в задних сенсорах с обеих сторон и повышенную мощность альфа-излучения в передних сенсорах с обеих сторон (рис.3; p <.05, исправлено). Увеличение переднего альфа может отражать повышенные требования к вниманию в нейтральном по сравнению с действительными условиями реплики.

Наша гипотеза заключалась в том, что управление пространственным вниманием сверху вниз влияет на нейросинхронизацию в задних зрительных областях, где обрабатывалась важная для задачи информация. Поэтому мы проверили степень модуляции альфа-мощности специфическим для ретинотопов образом. Для каждого типа испытаний (посещение слева / справа и нейтральное) мы оценили изменение мощности альфа во время задержки внимания по сравнению с исходным периодом.Повторный анализ ANOVA показал предсказанное значительное взаимодействие между альфа-мощностью в полушарии (левый / правый группы датчиков) и наблюдаемым полем зрения (левый / правый / нейтральный), F (2,14) = 11,29, p <0,001. Неудивительно, что основные эффекты полушария, F (1,15) = 3,08, p = 0,07, и внимания, F (2,14) = 0,86, p = 0,43, не были значительными. Чтобы раскрыть значимое взаимодействие, мы объединили данные из двух полушарий в зависимости от направления внимания. Для каждого испытуемого мы оценили среднее изменение альфа-мощности от исходного уровня до начала исследования в датчиках, противоположных наблюдаемому полю зрения, ипсилатеральному - наблюдаемому полю зрения, и двустороннему - в нейтральном состоянии, когда внимание было направлено на оба поля зрения.ANOVA показал, что наблюдался значительный линейный эффект внимания на распределение альфа-мощности, F (1,15) = 18,26, p <0,001 (квадратичный тест не был значимым, p = 0,44). Контрасты последующих наблюдений. показали, что альфа значительно снижается по сравнению с исходным уровнем в датчиках с двух сторон, когда внимание распределяется в нейтральном состоянии (t (15) = -2,49, p <0,03) и в датчиках, противоположных наблюдаемому полю зрения (t (15) = - 5,31, р <0,001). Хотя альфа существенно не отличалась от исходного уровня в датчиках, ипсилатеральных по отношению к наблюдаемому полю зрения (t (15) = -1.37, p-19), он явно не увеличивался (рис. 4А). Примечательно, что информативность реплики существенно повлияла на величину уменьшения альфа-мощности. Когда сигнал указывал на поле зрения приближающейся цели, альфа-сила уменьшалась больше в контралатеральном полушарии, чем в нейтральном состоянии, когда внимание предположительно было распределено по двум полям зрения (p <0,04, исправлено; рис. 4A).

Рис. 4. Влияние сфокусированного и распределенного внимания на заднюю альфа-зону.

а).Среднее изменение мощности во время задержки внимания от исходного уровня было вычислено для задних датчиков, ипсилатеральных или контралатеральных по отношению к визуальному полю (левая и правая полосы), и отдельно для двусторонних датчиков, следующих за неинформативным сигналом (средняя полоса), когда внимание предположительно распределено по обоим зрительным сигналам. поля. Планки погрешностей представляют собой сем. Символ * указывает на значительную разницу в изменении мощности альфа-канала между условиями, в то время как символ † указывает на то, что изменение мощности альфа-канала отличалось от исходного уровня до начала исследования.б). Диаграмма рассеяния, показывающая изменение мощности альфа-излучения от базовой линии для каждого типа испытаний, где оси x и y представляют собой усредненное изменение мощности, извлеченное из левой и правой групп задних датчиков. Каждая точка представляет собой один предмет. Обратите внимание на то, что синие и красные точки в основном расположены выше и ниже линии единицы соответственно, подчеркивая латерализацию изменений мощности альфа.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154796.g004

У разных субъектов наблюдались существенные различия в изменениях мощности альфа-канала (рис. 4B).Во всех условиях наблюдалась значительная корреляция между модуляцией мощности альфа-канала в левом и правом датчиках (все r> 0,70, все p <0,003; df = 14). При внимании большинство испытуемых показали снижение мощности в обеих группах сенсоров (нижний левый квадрант), и только несколько человек показали увеличение мощности в обеих группах сенсоров (верхний правый квадрант). Кроме того, в состоянии присутствия справа ни один из испытуемых не показал увеличения мощности в обеих группах сенсоров, но все испытуемые показали снижение мощности в задних левых сенсорах.Кроме того, 60% испытуемых показали увеличение мощности в задних правых датчиках (верхний левый квадрант). В целом, альфа-мощность постепенно снижалась с датчиками, противоположными наблюдаемому полю зрения, что приводило к наибольшему снижению мощности. Это уменьшение может отражать количество ресурсов внимания, выделенных в каждом поле зрения. Более того, мы не обнаружили, что альфа-сила увеличивается в ипсилатеральном полушарии по отношению к направлению внимания.

Обсуждение

Настоящее исследование было направлено на измерение эффектов пространственно-специфического нисходящего внимания на нейронную активность в зрительных областях коры.Мы использовали задание на эндогенные подсказки, в котором испытуемые скрытно наблюдали за местоположением приближающейся цели, чтобы облегчить распознавание ориентации разрыва в кольце Ландольта. Важно отметить, что испытуемые указывали ориентацию промежутка, совершая саккаду вверх или вниз, направления, которые были ортогональны направлению внимания. Это позволило нам отделить направление скрытого внимания от направления двигательной команды, чтобы указать на выбор. Мы наблюдали относительное снижение альфа-мощности в датчиках над задней корой, контралатеральной по отношению к наблюдаемому полю зрения.Чтобы лучше понять эффект нисходящего контроля внимания, мы включили нейтральное условие, при котором эндогенный сигнал не содержал информации о местонахождении цели. Когда внимание было распределено по обоим полям зрения, мы наблюдали двустороннее снижение альфа-мощности в задних сенсорах. Мы обсудим возможную роль альфа-колебаний во внимании в контексте следующих основных выводов настоящего исследования. Во-первых, десинхронизируются альфа-колебания в полушарии затылочной доли, противоположной наблюдаемому полю зрения.Во-вторых, изменение пространственной определенности, с которой могло быть направлено внимание, влияло на топографию альфа-мощности в датчиках над затылочной корой. Наконец, мы обнаружили, что альфа-сила не увеличивалась в полуполе, противоположном полю зрения без присмотра; во всяком случае уменьшилось.

Альфа-десинхронизация, противоположная наблюдаемому полушарию

Когда внимание было направлено на одну из латерализованных целей, мощность альфа-излучения систематически изменялась в датчиках МЭГ над затылочной корой.Примечательно, что эти изменения произошли до появления потенциальных целевых стимулов. Они начались вскоре после появления эндогенного сигнала, который использовался для выбора места для посещения. Более того, они сохранялись до тех пор, пока негласно поддерживалось внимание. Эти изменения синхронной нейронной активности не вызывались визуально, а скорее отражали развертывание и поддержание внимания. Более того, изменения в мощности альфа-канала в мозгу латерализованы по отношению к направлению внимания.Альфа-колебания десинхронизировались в полушарии затылочной доли, противоположной наблюдаемому полю зрения. Хотя пространственная локализация источника неточна с помощью МЭГ, наши изменения в мощности альфа-излучения в контрлатеральной зрительной коре согласуются с многочисленными исследованиями фМРТ, которые продемонстрировали, что внимание вызывает широко распространенные латерализованные изменения в затылочной и задней височных областях [6, 18, 37-40], а также критические роли в восприятии объектов [34, 41–46]. Более того, наши результаты согласуются с исследованиями фМРТ человека, которые показывают повышенную активацию экстрастриарных зрительных областей, когда субъекты ожидают доставки зрительных стимулов, даже при отсутствии зрительных стимулов [47–51].

Как и в настоящем исследовании, в других исследованиях было обнаружено, что альфа-сила уменьшается в полушарии, противоположном наблюдаемому полю зрения, местоположению представления рабочей памяти и местоположению, в котором планируется двигательная реакция [23, 31, 52, 53 ]. Снижение мощности на уровне сенсора отражает крупномасштабную десинхронизацию колебательных ритмов среди нижележащих популяций нейронов. Повышенная активность в локальных нейронных сетях, связанная с кодированием визуальной информации в нейронное представление, может десинхронизировать популяционную активность [54].В настоящем исследовании мы обнаружили альфа-десинхронизацию во время поддержания внимания до появления цели. Таким образом, мы предполагаем, что пространственно-специфических нисходящих сигналов при отсутствии ретинального входа было достаточно, чтобы нарушить синхронную активность альфа-диапазона в зрительной коре. Предположительно внимание увеличивает возбудимость нейронов с рецептивными полями, соответствующими локусу внимания [8, 10–12, 55–57].

В текущем исследовании изменения в латерализации альфа-мощности по отношению к направлению внимания были вызваны в основном уменьшением в полушарии, контралатеральном по отношению к наблюдаемому полушарию, а не увеличением полушария, контралатеральному полушарию без присмотра, отмеченному в других полушариях. исследования [26, 28, 29, 53, 58, 59].В этих исследованиях повышенная альфа-сила отражает подавление необучаемой или несущественной информации. Авторы этих исследований утверждают, что синхронная нейронная активность в альфа-диапазоне относится к стробирующему механизму, который ограничивает направление вычислительных ресурсов в области, не относящиеся к задаче (т.е. необслуживаемое полуполе) [26, 60, 61]. Мы подозреваем, что различия в задачах могут лежать в основе отсутствия повышенной альфа-мощности в ипсилатеральном полушарии. Увеличение мощности альфа часто наблюдается в задачах, где есть конкурирующие стимулы, которые необходимо активно подавлять, такие как зрительные стимулы в другом поле зрения [26, 28, 62], конкурирующая модальность [61], конкурирующие места доставки стимула [59] , 63], или даже иначе во время сдвига и поддержания пространственного внимания [64].При текущем дизайне задачи, где эндогенная реплика была действительна на 100% и в течение периода задержки присутствовали только стационарные заполнители, лучшей стратегией было безраздельное выделение ресурсов для управляемого поля зрения. Критически важно то, что необходимость подавления обработки в необслуживаемом полуполе была очень низкой, учитывая, что во время задержки внимания не было видно ничего, кроме заполнителей. Кроме того, требовалось негласное внимание, чтобы определить ориентацию зазора в кольце Ландольта. Даже если стимул был видимым или субъекты ожидали его появления [48], кольцо без присмотра не могло конкурировать с распознаванием, поскольку в нем нет промежутка, который мог бы привести к альтернативной реакции.Мы считаем, что этот фактор не только объясняет, почему мы не наблюдали увеличения альфа-мощности ипсилатерально, но также помогает прояснить граничные условия, в которых может существовать увеличение альфа-канала, связанное с торможением.

Интересно, что мы отметили некоторые асимметрии в том, как пространственно направленное внимание модулирует альфа в двух задних полушариях коры. Направление внимания в целом оказывало большее влияние на изменения альфа-мощности в датчиках в левом полушарии по сравнению с правым полушарием.Снижение мощности альфа было больше в левом полушарии по сравнению с правым полушарием, когда внимание было направлено на контралатеральное поле зрения. В правом по сравнению с левым полушарием альфа-десинхронизация не была такой латерализованной, как функция наблюдаемого поля зрения. Точно так же обращение к правому полушарию вызвало сильно латерализованный паттерн уменьшения альфа в левом полушарии и увеличения альфа в правом полушарии. Обращение к левой части вызывало слабо латерализованное изменение силы альфа-канала.Наконец, на индивидуальной основе большее количество испытуемых показало относительное увеличение мощности альфа в правой, чем в левой коре головного мозга. Haegens et al (2011) сообщили о подобной асимметрии. Они сообщили о непропорционально большем уменьшении альфа-излучения в датчиках слева по сравнению с правой сенсомоторной корой, когда субъекты ожидали доставки тактильного стимула в противоположную руку. Однако в работе Haegens et al. Испытуемые реагировали на нажатие кнопок правой рукой, и, следовательно, подготовительные двигательные процессы могли повлиять на эти результаты.В настоящем исследовании испытуемые совершали движения глаз вверх или вниз, саккады, ортогональные направлению влево / вправо от наблюдаемых целей. Таким образом, асимметрия полушарий, описанная в Haegens et al и в настоящем исследовании, вряд ли является следствием подготовительных моторных процессов и не специфична для какой-либо одной моторной модальности. Заманчиво заключить, что отмеченные нами асимметрии связаны с моделью внимания с доминированием правого полушария. Эта модель пытается объяснить, почему геминеглект гораздо чаще возникает после повреждения справа по сравнению с левой теменной корой [65–67].Действительно, менее латерализованные изменения мощности альфа-канала в правом полушарии согласуются, по крайней мере, с утверждением модели, что правое полушарие может играть важную роль в привлечении внимания в обоих полушариях. Альтернатива этой теории, теория межполушарной конкуренции [68], утверждает, что взаимное торможение между полушариями имеет фундаментальное значение для контроля пространственного внимания, а нарушение этого баланса между полушариями после повреждения дорсальной сети внимания приводит к геминеглектации. [65, 69–72].Действительно, недавняя работа показала, что активность фМРТ в значительной степени зависит от направления внимания независимо от полушария [73]. Более того, степень нейронного смещения предсказывает индивидуальные различия в степени естественного поведенческого смещения пространственного внимания, и это смещение может быть изменено за счет возмущений ретинотопных областей в дорсальной сети внимания [74]. Тем не менее, мы все еще сталкиваемся с попытками ответить на вопрос, почему геминеглект гораздо чаще возникает после повреждения правого полушария.

Топография альфа-мощности, модулированная распределением внимания

В испытаниях, в которых сигнал был информативным, внимание могло быть сосредоточено на ближайшем местоположении цели со 100% уверенностью. В других испытаниях сигнал не был информативным о местонахождении цели, и внимание необходимо было распределить или распределить между потенциальными целями в каждом полушарии. Как описано выше, когда внимание было сфокусировано, мощность альфа-излучения в датчиках МЭГ уменьшалась над затылочным полушарием, контралатеральным по отношению к наблюдаемому полушарию.Напротив, когда внимание было широко распределено по полю зрения, распределение уменьшенной альфа-мощности по зрительной коре было одновременно широким по обоим полушариям. Предыдущие исследования также обнаружили изменения в распределении апостериорного уменьшения альфа с переменными внимания [20, 31]. Подобно настоящему исследованию, Гулд и др. (2011) в каждом исследовании эндогенно указали испытуемым на одно поле зрения для выполнения задачи распознавания цели. Они обнаружили значительное линейное уменьшение задней альфа-мощности, противоположной наблюдаемому полю зрения, в зависимости от предсказуемой достоверности сигнала.Точно так же Haegens et al (2011) визуально подсказывали испытуемым, что они ожидают получения тактильной стимуляции с различной достоверностью реплики. Они сообщили о значительном линейном влиянии на альфа-латерализацию, основанную на достоверности реплики, которая в основном была вызвана снижением мощности сенсоров, противоположных стороне, на которую подается сигнал. Эти исследования и наши результаты убедительно подтверждают роль упреждающей нейронной синхронизации альфа-диапазона в формировании возбудимости основных нейронных групп. Более того, тот факт, что Haegens et al (2011) обнаружили латерализацию сенсорных групп над соматосенсорной корой, хотя субъекты получали визуальные сигналы, указывает на то, что нейронные изменения, индексируемые альфа-мощностью, могут быть направлены нисходящими механизмами в области обработки сенсорной информации, имеющие отношение к поведению. .

Фронтальная альфа увеличивается во время пространственно неоднозначных испытаний

В дополнение к двустороннему уменьшению задней альфа-зоны, когда местоположение цели было неопределенным, мы наблюдали увеличение альфа-мощности в датчиках МЭГ над лобной корой. Действительно, в других исследованиях сообщалось об увеличении альфа-мощности во время развертывания внимания, локализованного на префронтальной коре [75, 76]. Кроме того, исследования фМРТ неоднократно показывали, что активность префронтальной коры увеличивается во время развертывания пространственного внимания [1, 4, 47, 48, 77–80]

Отражает ли сила альфа в задних областях коры другие нейронные механизмы, чем в префронтальной коре? Как описано выше, считается, что в задней части коры уменьшение альфа-мощности указывает на десинхронизацию нейронной активности из-за специфической нейронной обработки стимула, в то время как увеличение считается отражением пространственно-специфических тормозных процессов.Маловероятно, что увеличение альфа, которое мы и другие наблюдали в префронтальной коре, отражает подавление локальной нервной активности. В самом деле, исследования ЭЭГ и МЭГ человека обычно показывают, что мощность альфа-излучения в префронтальной коре головного мозга увеличивается, когда возрастает потребность в задачах, например, когда увеличивается нагрузка на рабочую память [81–84] или когда затрудняется отображение стимула-реакции [85]. В контексте настоящего исследования требования к вниманию выше, когда сигнал не является прогнозирующим, по сравнению с тем, когда он прогнозирует целевое местоположение.Они больше, потому что субъект должен следить за двумя локациями в поисках потенциальной цели, что открывает две интригующие возможности. Во-первых, внимание может быть равномерно распределено на потенциальные целевые местоположения в одно и то же время. Поведенческие [86, 87] и нейровизуализационные исследования [88, 89] подтверждают идею о том, что внимание можно разделить на несколько «прожекторов» или фокусов. В этой схеме нашим испытуемым, возможно, потребовалось разделить свое внимание между двумя потенциальными целевыми точками. Такое распределение внимания предъявляет более высокие требования к ресурсам внимания, так же как поддержание в памяти более одного элемента предъявляет более высокие требования к ресурсам рабочей памяти.В качестве альтернативы, единственный фокус внимания быстро переключается между потенциальными целевыми точками. Недавнее поведенческое исследование показало, что когда целевые местоположения распространяются по обоим полям зрения, зрительная система измеряет оба местоположения в соответствии с тета-ритмом [90]. Любой из этих механизмов предъявляет повышенные требования к нейронным механизмам, которые контролируют распределение внимания и могут объяснить увеличение альфа-мощности. К сожалению, настоящее исследование не было разработано для проверки этих альтернатив, и у нас нет доказательств, подтверждающих любую из этих возможностей.Однако поведенческое исследование, призванное разделить эти две гипотезы, показало, что модель периодической выборки более надежно учитывала характеристики внимания, даже когда присутствовала только одна цель [91].

Заключение

Пространственное внимание выбирает места, содержащие информацию, связанную с целью, среди конкурирующей информации в нашем загроможденном визуальном мире. В результате наши зрительные способности улучшаются, а синхронная активность нейронов зрительной коры изменяется в зависимости от локуса внимания.Эти нейронные изменения отражают эффекты, которые внимание оказывает на нейроны зрительной коры, которые предположительно вызваны нисходящими сигналами управления вниманием, исходящими от лобной и теменной коры. Здесь мы показываем, что эти сигналы внимания формируют пространственную топографию синхронной активности в альфа-диапазоне (8–13 Гц) через заднюю зрительную кору. Десинхронизация альфа-активности в полушарии, противоположном контролируемому полушарию, была надежным предиктором направления внимания и распространения внимания.Наши результаты свидетельствуют о том, что развертывание пространственного внимания приводит к изменению колебательных паттернов в нейронах сенсорной коры. Десинхронизация популяций нейронов может быть вызвана целевой активностью, связанной с обработкой визуальной информации в локусе внимания. Следовательно, альфа-синхронизация может отражать тормозящие механизмы, которые подавляют обработку в несущественных или необслуживаемых частях поля зрения.

Благодарности

Мы благодарим совместную исследовательскую лабораторию KIT / NYU MEG, Центр визуализации мозга Нью-Йоркского университета и Джеффа Уокера за помощь в сборе данных.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: AI CEC. Проведены эксперименты: AI SD. Анализировал данные: AI SD CEC. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: AI SD CEC. Написал статью: AI SD CEC.

Ссылки

1. Jerde TA, Merriam EP, Riggall AC, Hedges JH, Curtis CE. Приоритетные карты пространства лобно-теменной коры головного мозга человека. J Neurosci. 2012. 32 (48): 17382–90. Epub 2012/12/01. pmid: 23197729; PubMed Central PMCID: PMC3544526.
2. Бисли Дж. У., Гольдберг МЭ. Внимание, намерение и приоритет в теменной доле. Annu Rev Neurosci. 2010; 33: 1–21. Epub 2010/03/03. pmid: 201
.
3. Фекто Дж. Х., Муньос Д. П.. Важность, актуальность и стрельба: карта приоритетов для выбора цели. Trends Cogn Sci. 2006. 10 (8): 382–90. Epub 2006/07/18. S1364-6613 (06) 00161-6 [pii] pmid: 16843702.
4. Иккай А., Кертис К.Э. Время активности коры привязано к сдвигу и поддержанию пространственного внимания.Cereb Cortex. 2008. 18 (6): 1384–94. Epub 2007/10/09. bhm171 [pii] pmid: 17
6.
5. Иккай А., Кертис К.Э. Общие нейронные механизмы, поддерживающие пространственную рабочую память, внимание и двигательное намерение. Нейропсихология. 2011. 49 (6): 1428–34. pmid: 21182852; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC3081523.
6. Серенс Дж. Т., Янтис С. Пространственно-избирательные представления произвольного и управляемого стимулами приоритета внимания в затылочной, теменной и лобной коре головного мозга человека.Cereb Cortex. 2007. 17 (2): 284–93. Epub 2006/03/04. bhj146 [pii] pmid: 16514108.
7. Томпсон К.Г., Бишо Н.П. Карта визуальной заметности в лобном поле глаза приматов. Prog Brain Res. 2005. 147: 251–62. Epub 2004/12/08. S0079612304470198 [pii] pmid: 15581711.
8. Reynolds JH, Pasternak T, Desimone R. Внимание увеличивает чувствительность нейронов V4. Нейрон. 2000. 26 (3): 703–14. Epub 2000/07/15. S0896-6273 (00) 81206-4 [pii]. pmid: 10896165.
9. Tootell RB, Hadjikhani NK, Vanduffel W, Liu AK, Mendola JD, Sereno MI, et al.Функциональный анализ первичной зрительной коры (V1) человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998; 95 (3): 811–7. Epub 1998/03/14. pmid: 9448245; PubMed Central PMCID: PMC33802.
10. Treue S, Maunsell JH. Преднамеренная модуляция обработки зрительных движений в корковых областях MT и MST. Природа. 1996. 382 (6591): 539–41. pmid: 8700227.
11. Treue S, Maunsell JH. Влияние внимания на обработку движений в средней височной и медиальной верхней височной зрительных областях коры головного мозга макака.J Neurosci. 1999. 19 (17): 7591–602. pmid: 10460265.
12. Уиллифорд Т., Маунселл Дж. Х. Влияние пространственного внимания на функции контрастной реакции в зоне макака V4. J Neurophysiol. 2006. 96 (1): 40–54. pmid: 16772516.
13. Десимон Р., Дункан Дж. Нейронные механизмы избирательного зрительного внимания. Annu Rev Neurosci. 1995; 18: 193–222. Epub 1995/01/01. pmid: 7605061.
14. Reynolds JH, Chelazzi L, Desimone R. Соревновательные механизмы заслуживают внимания в областях V2 и V4 макак.J Neurosci. 1999. 19 (5): 1736–53. pmid: 10024360.
15. Моран Дж., Дезимон Р. Селективное внимание контролирует визуальную обработку экстрастриарной коры головного мозга. Наука. 1985. 229 (4715): 782–4. pmid: 4023713.
16. Миллер Е.К., Гочин П.М., Валовая К.Г. Подавление зрительных ответов нейронов нижней височной коры бодрствующей макаки путем добавления второго стимула. Brain Res. 1993. 616 (1–2): 25–9. pmid: 8358617.
17. Бек Д.М., Кастнер С. Контекст стимула модулирует конкуренцию в экстрастриальной коре головного мозга человека.Nat Neurosci. 2005. 8 (8): 1110–6. pmid: 16007082; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC1444938.
18. Кастнер С., Де Верд П., Десимон Р., Унгерлейдер Л.Г. Механизмы направленного внимания в экстрастриальной коре головного мозга человека, выявленные с помощью функциональной МРТ. Наука. 1998. 282 (5386): 108–11. pmid: 9756472.
19. Фокс Дж. Дж., Симпсон Г. В., Альфорс СП. Теменно-затылочная активность приблизительно 10 Гц отражает упреждающее состояние механизмов зрительного внимания. Нейроотчет. 1998. 9 (17): 3929–33.pmid: 9875731.
20. Гулд И.С., Рашворт М.Ф., Нобре А.С. Индексирование градуированного распределения зрительно-пространственного внимания с помощью упреждающих альфа-колебаний. J Neurophysiol. 2011; 105 (3): 1318–26. pmid: 21228304; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC3074422.
21. Grent-‘t-Jong T, Boehler CN, Kenemans JL, Woldorff MG. Дифференциальная функциональная роль медленной и осцилляторной альфа-активности в зрительной сенсорной коре во время упреждающего зрительно-пространственного внимания. Cereb Cortex.2011. 21 (10): 2204–16. pmid: 21372123; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC3169654.
22. Келли СП, Гомес-Рамирес М, Фокс Дж. Дж. Сила упреждающего пространственного смещения предсказывает распознавание целей в посещаемых местах: исследование ЭЭГ высокой плотности. Eur J Neurosci. 2009. 30 (11): 2224–34. pmid: 19
1.
23. Саусенг П., Климеш В., Штадлер В., Шабус М., Доппельмайр М., Ханслмайр С. и др. Сдвиг визуального пространственного внимания выборочно связан с альфа-активностью ЭЭГ человека.Eur J Neurosci. 2005. 22 (11): 2917–26. Epub 2005/12/06. EJN4482 [pii] pmid: 16324126.
24. Сигель М., Доннер Т.Х., Остенвельд Р., Фрис П., Энгель А.К. Синхронизация нейронов вдоль дорсального зрительного пути отражает фокус пространственного внимания. Нейрон. 2008. 60 (4): 709–19. Epub 2008/11/29. S0896-6273 (08) 00757-5 [pii] pmid: 1
25. Тут Г., Ницель А., Брандт С.А., Паскуаль-Леоне А. Электроэнцефалографическая активность в альфа-диапазоне над затылочной корой головного мозга индексирует зрительно-пространственное искажение внимания и прогнозирует обнаружение визуальной цели.J Neurosci. 2006. 26 (37): 9494–502. Epub 2006/09/15. 26/37/9494 [pii] pmid: 16971533.
26. Келли С.П., Лалор Е.К., Рейли Р.Б., Фокс Дж.Дж. Увеличение силы альфа-осцилляций отражает активный ретинотопный механизм подавления отвлекающих факторов во время устойчивого зрительно-пространственного внимания. J Neurophysiol. 2006. 95 (6): 3844–51. Epub 2006/03/31. 01234.2005 [pii] pmid: 16571739.
27. Rihs TA, Michel CM, Thut G. Механизмы избирательного торможения визуального пространственного внимания индексируются синхронизацией ЭЭГ в альфа-диапазоне.Eur J Neurosci. 2007. 25 (2): 603–10. Epub 2007/02/08. EJN5278 [pii] pmid: 17284203.
28. Worden MS, Foxe JJ, Wang N, Simpson GV. Предвосхищающее смещение зрительно-пространственного внимания, индексируемое ретинотопически специфической электроэнцефалографией в альфа-диапазоне, увеличивается в затылочной коре. J Neurosci. 2000; 20 (6): RC63. Epub 2000/03/08. pmid: 10704517.
29. Handel BF, Haarmeier T, Jensen O. Альфа-колебания коррелируют с успешным подавлением необслуживаемых стимулов.J Cogn Neurosci. 2011. 23 (9): 2494–502. pmid: 20681750.
30. Brandt ME, Jansen BH. Связь между амплитудой пресимульного альфа и амплитудой визуального вызванного потенциала. Int J Neurosci. 1991. 61 (3–4): 261–8. pmid: 1824388.
31. Haegens S, Handel BF, Jensen O. Нисходящая контролируемая активность альфа-диапазона в соматосенсорных областях определяет поведенческие характеристики в задаче распознавания. J Neurosci. 2011. 31 (14): 5197–204. pmid: 21471354.
32.Адачи Ю., Шимогавара М., Хигучи М., Харута Ю., Очиаи М. Снижение непериодического магнитного шума окружающей среды при измерении МЭГ с помощью непрерывно регулируемого метода наименьших квадратов. IEEE Transactions по прикладной сверхпроводимости. 2001; 11: 669–72.
33. Bastiaansen MC, Knosche TR. Отображение тангенциальной производной аксиальной МЭГ для исследования десинхронизации, связанной с событиями. Clin Neurophysiol. 2000. 111 (7): 1300–5. Epub 2000/07/06. S1388-2457 (00) 00272-8 [pii]. pmid: 10880806.
34. Иккай А., Джерде Т.А., Кертис К.Э. Отбор восприятия и действия разделяет вентральную и дорсальную кору человека. J Cogn Neurosci. 2011. 23 (6): 1494–506. Epub 2010/05/15. pmid: 20465356; PubMed Central PMCID: PMC3133769.
35. Сримал Р., Кертис К.Э. Устойчивая нейронная активность при сохранении пространственного положения в рабочей памяти. Нейроизображение. 2008. 39 (1): 455–68. Epub 2007/10/09. S1053-8119 (07) 00753-7 [pii] pmid: 174.
36. Марис Э., Остенвельд Р.Непараметрическая статистическая проверка данных ЭЭГ и МЭГ. J Neurosci Methods. 2007. 164 (1): 177–90. Epub 2007/05/23. S0165-0270 (07) 00170-7 [pii] pmid: 17517438.
37. Келли Т.А., Серенс Дж. Т., Гисбрехт Б., Янтис С. Корковые механизмы для переключения и удержания зрительно-пространственного внимания. Cereb Cortex. 2008. 18 (1): 114–25. Epub 2007/04/17. pmid: 17434917; PubMed Central PMCID: PMC2150997.
38. Джек А.И., Шульман Г.Л., Снайдер А.З., МакЭвой М., Корбетта М. Отдельные модуляции человеческого V1, связанные с пространственным вниманием и структурой задач.Нейрон. 2006. 51 (1): 135–47. pmid: 16815338.
39. Хопфингер JB, Buonocore MH, Mangun GR. Нейронные механизмы контроля внимания сверху вниз. Nat Neurosci. 2000. 3 (3): 284–91. pmid: 10700262.
40. Шульман Г.Л., Оллингер Дж.М., Линенвебер М., Петерсен С.Е., Корбетта М. Множественные нейронные корреляты обнаружения в человеческом мозге. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001; 98 (1): 313–8. pmid: 11134528; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC14587.
41. Бен-Шахар М, Догерти РФ, Дойч Г.К., Ванделл Б.А.Дифференциальная чувствительность к словам и формам в вентральной затылочно-височной коре. Cereb Cortex. 2007. 17 (7): 1604–11. pmid: 16956978.
42. Гриль-Спектор К., Кушнир Т., Эдельман С., Ицхак Й., Малах Р. Активация, инвариантная по сигналу в объектных областях затылочной доли человека. Нейрон. 1998. 21 (1): 191–202. Epub 1998/08/11. S0896-6273 (00) 80526-7 [pii]. pmid: 9697863.
43. Джеймс Т.В., Калхэм Дж, Хамфри Г.К., Милнер А.Д., Гудейл, Массачусетс. Поражения вентрально-затылочной области ухудшают распознавание объекта, но не объектно-ориентированное хватание: исследование с помощью фМРТ.Головной мозг. 2003; 126 (Pt 11): 2463–75. pmid: 14506065.
44. Канвишер Н, Макдермотт Дж., Чун ММ. Веретенообразная область лица: модуль в экстрастриальной коре головного мозга человека, специализирующийся на восприятии лица. J Neurosci. 1997. 17 (11): 4302–11. Epub 1997/06/01. pmid:47.
45. Малах Р., Реппас Дж. Б., Бенсон Р. Р., Квонг К. К., Цзян Х., Кеннеди В. А. и др. Объектная активность, выявленная с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии в затылочной коре человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1995; 92 (18): 8135–9.Epub 1995/08/29. pmid: 7667258.
46. Пьюс А., Эллисон Т., Асгари М., Гор Дж. К., Маккарти Г. Дифференциальная чувствительность зрительной коры головного мозга человека к лицам, буквенным строкам и текстурам: исследование функциональной магнитно-резонансной томографии. J Neurosci. 1996. 16 (16): 5205–15. pmid: 8756449.
47. Offen S, Schluppeck D, Heeger DJ. Роль ранней зрительной коры в кратковременной зрительной памяти и зрительном внимании. Vision Res. 2009. 49 (10): 1352–62. Epub 2008/03/11. S0042-6989 (08) 00015-1 [pii] pmid: 18329065; PubMed Central PMCID: PMC2696572.
48. Кастнер С., Пинск М.А., Де Верд П., Десимон Р., Унгерлейдер Л.Г. Повышенная активность зрительной коры головного мозга человека во время направленного внимания в отсутствие зрительной стимуляции. Нейрон. 1999. 22 (4): 751–61. Epub 1999/05/07. S0896-6273 (00) 80734-5 [pii]. pmid: 10230795.
49. Silver MA, Ress D, Heeger DJ. Топографические карты визуального пространственного внимания теменной коры головного мозга человека. J Neurophysiol. 2005. 94 (2): 1358–71. pmid: 15817643.
50. Silver MA, Ress D, Heeger DJ.Нейронные корреляты устойчивого пространственного внимания в ранней зрительной коре головного мозга человека. J Neurophysiol. 2007. 97 (1): 229–37. Epub 2006/09/15. 00677.2006 [pii] pmid: 16971677.
51. Сильвестр С.М., Шульман Г.Л., Джек А.И., Корбетта М. Предвосхищающие и вызванные стимулами модуляции, зависящие от уровня оксигенации крови, связанные с пространственным вниманием, отражают общий аддитивный сигнал. J Neurosci. 2009. 29 (34): 10671–82. Epub 2009/08/28. 29/34/10671 [pii] pmid: 19710319.
52. Medendorp WP, Kramer GF, Jensen O, Oostenveld R, Schoffelen JM, Fries P.Колебательная активность теменной и затылочной коры головного мозга человека демонстрирует латерализацию полушарий и эффекты памяти при выполнении отложенной двухшаговой саккады. Cereb Cortex. 2007. 17 (10): 2364–74. Epub 2006/12/28. bhl145 [pii] pmid: 171.
53. van Dijk H, van der Werf J, Mazaheri A, Medendorp WP, Jensen O. Модуляции колебательной активности с амплитудной асимметрией могут вызывать когнитивно релевантные реакции, связанные с событиями. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107 (2): 900–5. Epub 2010/01/19.01107 [pii] pmid: 20080773; PubMed Central PMCID: PMC2818898.
54. Klimesch W, Sauseng P, Hanslmayr S. Альфа-осцилляции ЭЭГ: гипотеза времени торможения. Brain Res Rev.2007; 53 (1): 63–88. pmid: 16887192.
55. Фрис П., Рейнольдс Дж. Х., Рори А. Е., Дезимон Р. Модуляция осцилляторной нейронной синхронизации с помощью избирательного визуального внимания. Наука. 2001. 291 (5508): 1560–3. Epub 2001/02/27. 291/5508/1560 [pii]. pmid: 11222864.
56. Ланге Дж., Остенвельд Р., Фрайз П.Сниженные индексы мощности затылочных альфа усиливают возбудимость, а не улучшают зрительное восприятие. J Neurosci. 2013. 33 (7): 3212–20. pmid: 23407974.
57. Tootell RB, Hadjikhani N, Hall EK, Marrett S, Vanduffel W., Vaughan JT, et al. Ретинотопия визуального пространственного внимания. Нейрон. 1998. 21 (6): 1409–22. Epub 1999/01/12. S0896-6273 (00) 80659-5 [pii]. pmid: 9883733.
58. Ямагиши Н., Каллан Д.Е., Года Н., Андерсон С.Дж., Йошида Й., Кавато М. Вниманиеная модуляция колебательной активности в зрительной коре головного мозга человека.Нейроизображение. 2003. 20 (1): 98–113. Epub 2003/10/07. S1053811
59. Haegens S, Luther L, Jensen O. Соматосенсорная упреждающая альфа-активность увеличивается, чтобы подавить отвлекающий вход. J Cogn Neurosci. 2012; 24 (3): 677–85. pmid: 22066587.
60. Мазахери А., Дженсен О. Ритмичная пульсация: связь текущей активности мозга с вызванными реакциями. Front Hum Neurosci. 2010; 4: 177. pmid: 21060804; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC2972683.
61.Фу К.М., Фокс Дж. Дж., Мюррей М.М., Хиггинс Б.А., Джавитт, округ Колумбия, Шредер К.Э. Зависимое от внимания подавление отвлекающих зрительных сигналов может быть перекрестно модально обозначено упреждающими теменно-затылочными колебаниями альфа-диапазона. Brain Res Cogn Brain Res. 2001. 12 (1): 145–52. Epub 2001/08/08. S0926-6410 (01) 00034-9 [pii]. pmid: 11489617.
62. Хуанг Дж., Секулер Р. Внимание защищает верность зрительной памяти: поведенческие и электрофизиологические свидетельства. J Neurosci. 2010. 30 (40): 13461–71.pmid: 20
63. Джонс С.Р., Керр К.Э., Ван К., Притчетт Д.Л., Хамалайнен М., Мур К.И. Заданное пространственное внимание управляет функционально релевантной модуляцией мю-ритма в первичной соматосенсорной коре. J Neurosci. 2010. 30 (41): 13760–5. pmid: 20943916; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC2970512.
64. Rihs TA, Michel CM, Thut G. Смещение для подавления мощности заднего альфа-диапазона по сравнению с усилением во время смещения по сравнению с поддержанием пространственного внимания.Нейроизображение. 2009. 44 (1): 190–9. pmid: 18793732.
65. Mesulam MM. Пространственное внимание и пренебрежение: теменный, лобный и поясной вклады в ментальную репрезентацию и нацеливание внимания на выдающиеся внеличностные события. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1999. 354 (1387): 1325–46. Epub 31.08.1999. pmid: 10466154; PubMed Central PMCID: PMC16
.
66. Хейлман К.М., Ван Ден Абель Т. Правое полушарие для привлечения внимания: механизм, лежащий в основе полушарной асимметрии невнимания (пренебрежения).Неврология. 1980. 30 (3): 327–30. Epub 1980/03/01. pmid: 7189037.
67. Корбетта М, Шульман ГЛ. Пространственное пренебрежение и сети внимания. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 569–99. pmid: 216; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC37
.
68. Кинсборн М. Пренебрежение полушарием и соперничество между полушариями. Adv Neurol. 1977; 18: 41–9. pmid:
4.
69. Корбетта М., Кинкейд М.Дж., Льюис С., Снайдер А.З., Сапир А. Нейронные основы и восстановление дефицита пространственного внимания при пространственном пренебрежении.Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1603–10. Epub 2005/10/20. nn1574 [pii] pmid: 16234807.
70. Пуже А., Драйвер Дж. Отношение одностороннего пренебрежения к нейронному кодированию пространства. Curr Opin Neurobiol. 2000. 10 (2): 242–9. Epub 2001/02/07. S0959-4388 (00) 00077-5 [pii]. pmid: 10753799.
71. Стоун С.П., Халлиган П.В., Гринвуд Р.Дж. Частота явлений пренебрежения и связанных с ними расстройств у пациентов с острым правым или левополушарным инсультом. Возраст Старение. 1993. 22 (1): 46–52.Epub 1993/01/01. pmid: 8438666.
72. Вайнтрауб С, Месулам ММ. Правое церебральное доминирование в пространственном внимании. Дополнительные доказательства основаны на ипсилатеральном пренебрежении. Arch Neurol. 1987. 44 (6): 621–5. Epub 1987/06/01. pmid: 3579679.
73. Щепанский С.М., Конен С.С., Кастнер С. Механизмы управления пространственным вниманием в лобной и теменной коре. J Neurosci. 2010. 30 (1): 148–60. Epub 2010/01/08. 30.01.148 [pii] pmid: 20053897; PubMed Central PMCID: PMC2809378.
74.Щепанский С.М., Кастнер С. Сдвиг приоритетов внимания: управление пространственным вниманием посредством конкуренции между полушариями. J Neurosci. 2013. 33 (12): 5411–21. pmid: 23516306; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC3651512.
75. Gunduz A, Brunner P, Daitch A, Leuthardt EC, Ritaccio AL, Pesaran B, et al. Расшифровка скрытого пространственного внимания с помощью электрокортикографических (ЭКоГ) сигналов у людей. Нейроизображение. 2012; 60 (4): 2285–93. pmid: 22366333; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC3321088.
76.Gunduz A, Brunner P, Daitch A, Leuthardt EC, Ritaccio AL, Pesaran B, et al. Нейронные корреляты зрительно-пространственного внимания в электрокортикографических сигналах человека. Front Hum Neurosci. 2011; 5: 89. pmid: 22046153; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC3202224.
77. Астафьев С.В., Шульман Г.Л., Стэнли С.М., Снайдер А.З., Ван Эссен Д.К., Корбетта М. Функциональная организация интрапариетальной и лобной коры человека для наблюдения, взгляда и направления. J Neurosci. 2003. 23 (11): 4689–99.pmid: 12805308.
78. Хаглер DJ младший, Серено Мичиган. Пространственные карты лобной и префронтальной коры. Нейроизображение. 2006. 29 (2): 567–77. pmid: 16289928.
79. Кинкаде Дж. М., Абрамс Р. А., Астафьев С. В., Шульман Г. Л., Корбетта М. Исследование произвольной и стимулированной ориентации внимания с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии, связанной с событием. J Neurosci. 2005. 25 (18): 4593–604. Epub 2005/05/06. 25/18/4593 [pii] pmid: 15872107.
80. Чиу Ю.К., Янтис С.Независимый от предметной области источник когнитивного контроля для наборов задач: смещение пространственного внимания и переключение правил категоризации. J Neurosci. 2009. 29 (12): 3930–8. pmid: 189; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC2817948.
81. Grimault S, Robitaille N, Grova C, Lina JM, Dubarry AS, Jolicoeur P. Колебательная активность в теменной и дорсолатеральной префронтальной коре во время удержания в зрительной кратковременной памяти: аддитивные эффекты пространственного внимания и нагрузки на память. Hum Brain Mapp. 2009. 30 (10): 3378–92.pmid: 19384891.
82. Haenschel C, Bittner RA, Waltz J, Haertling F, Wibral M, Singer W и др. Осцилляторная активность коры имеет решающее значение для рабочей памяти, что подтверждается дефицитом при ранней шизофрении. J Neurosci. 2009. 29 (30): 9481–9. pmid: 19641111.
83. Leiberg S, Lutzenberger W, Kaiser J. Влияние нагрузки памяти на корковую осцилляторную активность во время рабочей памяти слуховых паттернов. Brain Res. 2006. 1120 (1): 131–40. pmid: 16989782.
84.Палва С., Кулашекхар С., Хамалайнен М., Палва Дж. М.. Локализация корковой фазовой и амплитудной динамики при кодировании и сохранении зрительной рабочей памяти. J Neurosci. 2011. 31 (13): 5013–25. pmid: 21451039; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC3083635.
85. Cohen MX, Ridderinkhof KR. Реконструкция источника ЭЭГ выявляет лобно-теменную динамику обработки пространственного конфликта. PLoS One. 2013; 8 (2): e57293. pmid: 23451201; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC3581478.
86.Кастиэльо У., Умилта К. Разделение фокуса внимания. J Exp Psychol Hum Percept Perform. 1992. 18 (3): 837–48. pmid: 1500879.
87. Awh E, Pashler H. Доказательства расщепленных фокусов внимания. J Exp Psychol Hum Percept Perform. 2000. 26 (2): 834–46. Epub 2000/05/16. pmid: 10811179.
88. Моравец К., Хольц П., Бодевиг Дж., Треу С., Дечент П. Расщепление ресурсов внимания в зрительной коре головного мозга человека. Vis Neurosci. 2007. 24 (6): 817–26. pmid: 18093369.
89.McMains SA, Somers DC. Множественные прожекторы выбора внимания в зрительной коре головного мозга человека. Нейрон. 2004. 42 (4): 677–86. Epub 2004/05/26. S0896627304002636 [pii]. pmid: 15157427.
90. Ландау А.Н., Фрайс П. Внимание ритмично воспроизводит стимулы. Curr Biol. 2012; 22 (11): 1000–4. pmid: 22633805.
91. Ван Руллен Р., Карлсон Т., Кавана П. Мигающий прожектор внимания. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2007; 104 (49): 19204–9. pmid: 18042716; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC2148268.

Анализ локус-специфической генетической нагрузки выявляет редкие мутации Toll-подобного рецептора 4 в чувствительность к менингококкам

Abstract

Являясь центральным компонентом сенсора эндотоксина человека, Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) участвует в раннем обнаружении и ответе на грамотрицательную инфекцию. Поэтому мы исследовали большую коллекцию пациентов с менингококковым сепсисом, сравнивая частоту редких изменений кодирования TLR4 с таковой в этнически подобранной контрольной популяции.Также были получены и сравнены последовательности TLR2. Общее изменение нуклеотидов в локусах TLR4 и TLR2 было проанализировано с использованием нового вычислительного метода. Всего 3,01 мегабаз кодирующей последовательности было захвачено в этих локусах от белых субъектов с менингококковой инфекцией или без нее. Были обнаружены подлинные мутации, и высококачественный двунаправленный охват был измерен по всей кодирующей области с помощью программы mutationseeker, специально разработанной для анализа локус-специфической генетической нагрузки. Используя метод, который устраняет смешивающий эффект неравновесия по сцеплению, мы обнаружили, что редкие гетерозиготные миссенс-мутации TLR4 способствуют развитию системного менингококкового заболевания среди белых популяций южной части Соединенного Королевства ( P = 0.02; отношение шансов 8,2). Когда результаты из всех белых популяций были объединены, чрезвычайно значительный избыток таких мутаций наблюдался среди людей с заболеванием ( P = 2 × 10 ^-6; отношение шансов 27,0). Обычный белый вариант TLR4 (TLR4B), синонимичные замены TLR4 и вариантные аллели TLR2 не были значительно перепредставлены среди пациентов с системными менингококковыми инфекциями. Ни один из вариантов TLR4 не был значительно перепредставлен в популяции менингококков.В совокупности, однако, редкие варианты кодирования TLR4 были заметно перепредставлены. Зондирование через TLR4, вероятно, способствует раннему сдерживанию менингококковой инфекции, а дефекты восприятия создают повышенный риск заболевания.

Преждевременная смерть от инфекции (по большей части от септического шока) в большей степени наследуется в человеческих популяциях, чем преждевременная смерть от любой другой причины, включая сердечно-сосудистые заболевания и неоплазию (1). Хотя известно, что ряд мутаций вызывает тяжелые состояния иммунодефицита, более легкие и более распространенные состояния иммунодефицита, по-видимому, объясняют общую наследуемость инфекционной смерти, потому что большинство людей, которые умирают от инфекции, ранее считались здоровыми, и потому что общее количество людей число умирающих от инфекции намного превышает число людей с классическими синдромами иммунодефицита.Мало что известно о генах и мутациях, которые способствуют этой наследственности и, следовательно, ответственны за преобладание смертности от инфекционных заболеваний. Строгий менделевский образец наследования неприменим к сепсису. Следовательно, генетические компоненты, ответственные за сепсис, являются слабопенетрантными, сильно полигенными или и тем, и другим. Логические соображения предполагают, что многие мутации могут способствовать ложному иммунному ответу и, следовательно, сепсису, постепенно или совместно.Эти мутации в принципе могут повлиять на любой аспект врожденного или приобретенного иммунного ответа.

Врожденная иммунная система имеет решающее значение для раннего сдерживания инфекции, поскольку она дает ответ в течение нескольких минут после вторжения в организм хозяина. Следовательно, мутации, нарушающие врожденное иммунное восприятие инфекционных организмов, могут вызвать сепсис в результате внедрения небольшого количества патогенных микробов. Двое из нас (MLH и ML) ранее показали, например, что мутация в лектине, связывающем маннозу, плазменном белке, который связывается и активирует комплемент на бактериальных поверхностях, связана с детской инфекцией (2) и, в частности, с повышенным риском менингококковая инфекция (3).Под подозрение попали и другие гены. Среди них гены, кодирующие Toll-подобные рецепторы (TLR), 10 из которых в настоящее время распознаются в геноме человека (4–6). TLR2 и TLR4 лучше всего изучены с точки зрения специфичности лиганда.

У мышей мутации в локусе Lps отменяют ответы на бактериальный липополисахарид (LPS) (7–9). Было показано, что эти мутации повышают восприимчивость к инфекции Salmonella typhimurium (10, 11), Neisseria meningitidis (12), Francisella tularensis (13), Escherichia coli (14), Legionella pneumophila 15) и, возможно, других грамотрицательных организмов (16).Позиционное клонирование показало, что Lps идентичен гену TLR4 ( Tlr4, у мышей или TLR4 у людей), что привело двоих из нас (IS и BB) к выводу, что белок TLR4 функционирует как трансмиссионный компонент. рецептора LPS млекопитающих (17, 18). Более того, исследования генетической комплементации (19, 20) показали, что LPS вступает в физический контакт с TLR4, чтобы вызвать сигнал, и что структурные различия между белками TLR4 человека и мыши несут единоличную ответственность за наблюдаемые межвидовые различия в реактивности к определенным частичным LPS. структур (липид A vs.тетраациллипид А).

Белок TLR2 обеспечивает другой, но частично перекрывающийся спектр распознавания микробов. Нокаутная мутация Tlr2 увеличивает восприимчивость к грамположительной инфекции у мышей (21), и поскольку известно, что TLR2 распознает пептидогликан, бактериальные липопептиды (22), которые являются составными частями как грамотрицательных, так и -положительных организмов, и некоторых экзотических видов LPS (23), можно предположить, что узнавание, обеспечиваемое TLR2, очень широкое.

В недавнем исследовании полиморфизма TLR4 среди различных популяций человека Smirnova et al. (24) показали, что несинонимичные вариации (т. Е. Аминокислотные вариации) подавляются по сравнению с синонимичными или интронными вариациями, и, основываясь на характере мутации (статистически значимое превышение вариантов низкочастотного кодирования), пришли к выводу, что большинство мутаций, влияющих на Структура TLR4 умеренно вредна. Это особенно верно для вариантов низкочастотного кодирования, в отличие от более распространенного аллеля TLR4B (номер доступа в GenBank AF177766), который может достигать относительно высокой частоты, поскольку не оказывает вредного воздействия.Снижение приспособленности, вызванное низкочастотными мутациями, конечно, может отражать нарушение восприятия ЛПС и, как следствие, повышенную восприимчивость к грамотрицательным инфекциям. Хотя ничего не известно о потенциале восприятия ЛПС большинства низкочастотных мутантов, аллель TLR4B, как сообщается, является гипоморфом (25), а локус TLR4, как известно, гаплонедостаточен у мышей, так что гетерозиготный эффект можно ожидать для всех. гипоморфы.

В попытке определить, делают ли мутации, затрагивающие структуру TLR4 или TLR2 людей более восприимчивыми к конкретной грамотрицательной бактериальной инфекции, и, кроме того, чтобы определить, являются ли такие мутации причиной значительной части грамотрицательного сепсиса, наблюдаемого в В человеческих популяциях мы секвенировали полную кодирующую область обоих генов в ДНК, полученной от большого числа пациентов с менингококковой болезнью.Известно, что эти пациенты обычно умирают от болезни в отсутствие специфических антител, что свидетельствует о том, что врожденный иммунитет является основным средством защиты, и предполагает, что мутации, влияющие на чувствительность к патогенам, действительно могут вызывать повышенную восприимчивость к инфекции.

Методы

Пациенты и контроли.

Сто девяносто семь неродственных белых пациентов с системными менингококковыми инфекциями из юга Англии, которые посещали педиатрическое отделение интенсивной терапии в больнице Св.Больница Мэри в Лондоне в период с 1995 по 2000 год была включена в это исследование. Пациентам с менингококком был поставлен диагноз, за исключением других бактериальных или вирусных причин, по характерной петехиальной сыпи, лихорадке, а также по менингиту или сепсису. Менингококковый менингит классифицируется по признакам менингизма без шока или нарушения перфузии, тогда как менингококковая септицемия диагностируется, если нет признаков менингизма, но есть признаки шока (длительное время наполнения капилляров, тахикардия, быстрый дефицит основания, олигурия и нарушение оксигенации).У 146 пациентов диагноз подтвержден лабораторными методами (обнаружение бактериальной ДНК, посева или повышающихся специфических антител). При поступлении пациенты были в возрасте от 1 месяца до 17,8 лет (в среднем 2,9 года). Было 108 мальчиков. Было восемь смертей (4%).

В качестве контрольной группы было получено 127 образцов ДНК от неродственных белых субъектов из Соединенного Королевства. Контрольные образцы поступали от лиц, у которых не было известных серьезных заболеваний, включая инфекционные, и которые не были связаны с этим заболеванием.Было 64 мальчика. Исследование было одобрено Комитетом по этике исследований больницы Святой Марии.

В ходе дополнительного анализа было получено 23 дополнительных образца менингококка от пациентов с белым менингококком: 21 из Нидерландов и 2 из США. Возраст голландских пациентов варьировался от 0,9 до 16,6 (медиана 3,8) лет. Возраст двух пациентов из США неизвестен. В качестве дополнительной контрольной группы 256 контрольных образцов ДНК были получены от белых субъектов в Соединенных Штатах: либо обычный лабораторный персонал без серьезных заболеваний в анамнезе, либо посетители клиники по оценке состояния здоровья, также не имевшие серьезных заболеваний в анамнезе.Возраст людей составлял 25–60 лет, а средний возраст — 49 лет.

Экспериментальные процедуры

Один кодирующий экзон TLR2 и три кодирующих экзона TLR4 были амплифицированы из ДНК человека. Амплифицированную ДНК очищали от остаточного праймера для амплификации путем центробежного диализа над сефарозой CL4B или электрофорезом в агарозном геле. Затем образцы секвенировали с использованием внутренних праймеров, чтобы обеспечить полное покрытие кодирующей области и сплайсинговых соединений гена TLR4 на обеих цепях.Для TLR4, если покрытие начальным набором из 10 внутренних праймеров экзона III было недостаточным, для заполнения пробелов использовали резервный набор из 14 «вторичных» праймеров. В среднем требовалось 16 считываний на образец для покрытия всех трех экзонов TLR4 и 10 считываний для покрытия одного экзона TLR2 с использованием секвенсоров Applied Biosystems 373, 377 и 3100 и секвенатора Beckman Coulter CEQ. Все последовательности праймеров будут предоставлены по запросу.

Всем считываниям, захваченным из шаблона, были присвоены буквенно-цифровые обозначения, характерные для человека, от которого был получен шаблон.Коллекции считываний от 50 человек одновременно считывались и массово собирались с использованием программ phred и phrap (написанных Брентом Юингом и Филом Грином, соответственно, из Центра генома Вашингтонского университета, Сиэтл, и последовательно выполнялись с использованием скрипт phredphrap perl). Программа polyphred (версия 4.0) использовалась для маркировки мутаций с максимальной чувствительностью (настройка 6).

Программа поиска мутаций была написана для получения точной, объективной оценки двунаправленного покрытия в миллионах пар оснований выровненной последовательности ДНК и для анализа локус-специфической генетической нагрузки.Программа сначала опрашивает данные, полученные от каждого участника сборки, за исключением тех регионов, которые не соответствуют заданному пользователем уровню качества. Затем он разграничивает те регионы, которые покрываются двунаправленно до указанного уровня качества. В этих областях двунаправленного охвата он находит основания, которые были помечены как в прямом, так и в обратном направлении полифредом, и, наконец, освобождает те помеченные позиции, в которых одно или несколько других прочтений заданного качества конфликтуют с мутацией.Для целей этого исследования критерием включения был средний балл phred 10 или выше в окне 30 нт. Порог реабилитации был установлен на уровне 20 (т.е. для исключения мутации требовалось среднее значение phred 20 в позициях два основания слева и два основания справа от предполагаемой мутации). поисковиков мутаций исследует ≈500 000 п.н. ДНК в час, применяя очень объективные критерии для идентификации мутаций. Он работает быстрее и более чувствителен, чем человек-наблюдатель, и, что наиболее важно, создает «знаменатель», с помощью которого можно оценить, сколько последовательностей определенного качества было фактически исследовано либо по всей области кодирования, либо в определенной точке внутри кодирования. область.

Программа просмотра продолжена [Версия 11; Дэвид Гордон, Центр генома Вашингтонского университета (26)] использовался для проверки всех совпадений, произведенных поисковиком мутаций. Везде, где было обнаружено истинное совпадение, все показания в столбце выше и ниже мутации также проверялись вручную на наличие мутаций.

Термин «эквиваленты хромосом» (CE) используется для обозначения частичного покрытия кодирующих областей. Два СЕ соответствуют покрытию 2355 п.н. неизбыточной кодирующей последовательности из TLR2 или 2,520 п.н. неизбыточной кодирующей последовательности из TLR4.

Статистический анализ.

Различия в частотах мутаций анализировали с использованием точного критерия Фишера или теста 2 × 2 × ² (двусторонний), как указано.

Результаты

Очевидное несоответствие между заболеванием и контрольной популяцией было очевидно в локусе TLR4. Среди 321 CE, полученного от 197 пациентов с менингококковой инфекцией в Соединенном Королевстве, было обнаружено 11 редких миссенс-мутаций TLR4.Только одна редкая миссенс-мутация была идентифицирована в 238 контрольных CE из 127 контролей Соединенного Королевства (точный критерий Фишера, P = 0,03; таблицы 1 и 2, рис. 1). В группе заболевания 9 из 11 редких мутаций были локализованы в эктодомене, тогда как 2 были локализованы в меньшем, но более сильно консервативном (27) цитоплазматическом домене (рис. 1). Среди группы с редкой мутацией было две смерти (18%), по сравнению с шестью смертельными случаями в остальной группе (3,2%; точный критерий Фишера, P = 0.07), что указывает на тенденцию к более тяжелому заболеванию. Единственный вариант, наблюдаемый среди контрольных хромосом, находился в цитоплазматическом домене. Аллель TLR4B был немного, но не значимо, реже среди пациентов с менингококковой болезнью по сравнению с контролем (10 из 321 CE для менингококковой группы против 13 из 238 CE для контрольной группы; P = 0,1).

Таблица 1
Сводка мутаций, идентифицированных в пределах кодирующей области всех трех экзонов гена TLR4
Таблица 2
Характеристики экзонных мутаций TLR4, наблюдаемых в белых популяциях Соединенного Королевства с системным менингококком ( n = 197 человек и 321 CE обследованы) и в контроле ( n = 127 человек и 238 CE исследованы)
Рисунок 1 Мутации
TLR4 наблюдались у белых пациентов с менингококковым сепсисом и у здоровых людей.Общий аллель TLR4B показан зеленым цветом и встречается с одинаковой частотой в обеих группах. Все редкие кодирующие мутации показаны красным. В образце менингококка наблюдаются четырнадцать редких мутаций, представляющих 10 отдельных аллелей. В контрольной группе наблюдается одна редкая мутация ( P = 0,000002). Обратите внимание, что изолированные мутации в положениях остатков 299 и 399 представляют собой редкие аллели в белой популяции, хотя каждая из них является составной частью общего аллеля TLR4B. Экзоны изображены пропорционально длине кодирующей последовательности, которую они содержат, но длины интронов не показаны пропорционально реальной длине.TM — расположение трансмембранного домена; N — количество проанализированных эквивалентов хромосом.
Поскольку значительный избыток редких вариантов кодирования был обнаружен в локусе TLR4 у белых пациентов из Соединенного Королевства, у белых субъектов в Нидерландах и США были собраны дополнительные шаблоны менингококкового сепсиса, а также дополнительные контрольные шаблоны. Эти образцы обрабатывались так же, как и шаблоны Великобритании. Среди 33 дополнительных менингококковых CE были обнаружены еще три редких варианта, два из которых представляли ранее не охарактеризованные мутантные аллели (второй экземпляр G → A в положении 12820; C281Y, а также отдельные экземпляры A → G в положении 12874; D299G, и дель [14453–14461]; дель [VGT, 827–829]).Среди 294 дополнительных контрольных КЭ редких вариантов обнаружено не было. Эти данные предполагают, что результаты, полученные в отношении населения Соединенного Королевства, скорее всего, будут верны для белого населения в целом. Комбинируя белые популяции, значимость связи между низкочастотными мутациями и менингококковой инфекцией становится непреодолимой (14 мутаций, идентифицированных в 897,7 т.п.н. кодирующей последовательности от 230 пациентов с менингококковой болезнью, против 1 мутации, идентифицированной в 1341 т.п.н. кодирующей последовательности из 421 элементы управления; χ ² = 22.6, P = 0,000002; отношение шансов = 27).
В локусе TLR2 (таблицы 3 и 4) вариантный аллель, представленный в 9,5% контрольной популяции (8 из 168 исследованных хромосом) и определяющий замену аминокислоты в цитоплазматическом домене белка TLR2 (P631H), был менее распространен. среди больных менингококковой инфекцией (наблюдается в 2 из 192 исследованных хромосом; P = 0,05). Второй вариант цитоплазматического домена (R753Q) наблюдался в 5 из 152 контрольных хромосом и в 6 из 192 хромосом пациентов с менингококковым сепсисом ( P = 1.0). Довольно распространенная синонимичная замена (C → T в положении 1752) была немного перепредставлена среди пациентов с менингококковой инфекцией ( P = 0,02). Однако, поскольку C → T в положении 1752 явно не находится в неравновесном сцеплении с соседним полиморфизмом и вряд ли будет иметь функциональный эффект, относительное превышение среди пациентов, вероятно, будет вызвано случайностью. Не было значительного избытка миссенс-аллелей (отсутствие увеличения локус-специфической генетической нагрузки на TLR2) в популяции менингококков, и в целом тенденция была противоположной.
Таблица 3
Сводка мутаций, идентифицированных в пределах кодирующей области гена TLR2
Таблица 4
Характеристики мутаций TLR2, наблюдаемых у белых субъектов с системным менингококковым заболеванием ( n, = 102 человека и 187,2 CE обследованных) и нормальный контроль ( n = 104 человека и 142,7 CE исследованных)
Не было значительных различий между группами пациентов и контрольной группой в отношении частоты синонимичных мутаций в любом локусе, независимо от того, рассматривались ли эти мутации индивидуально или вместе и были ли они обычными или редкими (таблицы 1 и 3).
Обсуждение
Хотя менингококк является ротоглоточным комменсалом у значительной части населения, и считается, что большинство людей являются носителями менингококка, по крайней мере, часть своей жизни, только небольшая часть населения (≈1 на 40 000–100 000 человек) когда-либо заболевает системным заболеванием. менингококковая инфекция. Когда это происходит, системное менингококковое заболевание обычно наблюдается у ранее здоровых детей и молодых людей без сопутствующих медицинских или хирургических состояний.Можно предположить, что заболевание начинается после инокуляции небольшого количества организмов, которые при нормальных обстоятельствах будут уничтожены с помощью механизма врожденного иммунитета, который, возможно, приведет к образованию специфических антител
ЛПС легко выделяется из менингококка in vivo , и иммунопатологические исследования у детей с менингококковым сепсисом дали четкие и последовательные данные, указывающие на важную роль эндотоксина (28). В этом смысле гиперреактивность к ЛПС может оказаться разрушительной при менингококковой инфекции.Однако в равной степени в течение первых минут или часов после инокуляции организма относительная гипореактивность к ЛПС может предотвратить мобилизацию эффективного врожденного иммунного ответа и подготовить почву для подавляющего сепсиса.
Характер мутации в локусе TLR4 человека (относительный избыток редких аминокислотных замен) указывает на то, что TLR4 подвергся слабой очищающей селекции (24). Следовательно, ни один из структурных вариантов TLR4 не достиг особенно высокой частоты среди людей.
Наблюдение за тем, что тяжелые мутации гипоморфа Tlr4 вызывают избирательное ослабление иммунитета у мышей, повышая восприимчивость к грамотрицательным инфекциям, предполагает, что сопоставимые мутации могут повышать восприимчивость к грамотрицательной инфекции у людей. Это, в свою очередь, будет проявляться в наблюдении более высокой частоты кодирующих мутаций TLR4 среди пациентов с грамотрицательной инфекцией.
Мы представили данные, соответствующие этому ожиданию.Среди белых популяций аллельные вариации TLR4 чрезвычайно редки. За исключением единственного общего варианта аллеля, только один кодирующий вариант наблюдался среди 532 проанализированных СЕ (1,34 мегабаз последовательности ДНК). Среди пациентов с системным менингококком отчетливо наблюдается повышенная частота редких мутаций в локусе TLR4. Более того, только редких мутаций TLR4 и только миссенс-мутации, по-видимому, были сконцентрированы в популяции менингококков.
В локусе TLR4 относительно распространенный вариант TLR4B, частота аллелей которого составляет ≈6% в белых популяциях, не вызывает подозрений как причинный фактор менингококкового сепсиса, несмотря на его сообщенный кодоминантный гипоморфный характер (25) и его предполагаемый характер. участие в других инфекционных заболеваниях (29).Это наблюдение согласуется с анализом Рида и его коллег (30). С другой стороны, если мы примем во внимание, что 14 редких кодирующих мутаций TLR4, наблюдаемых среди 355 CE, обследованных у белых пациентов с менингококковой болезнью, были функциональными, и что только одна редкая мутация наблюдалась среди 532 CE, обследованных у белых контролей, можно предположить, что ≈7,5 ± 3,7% случаев менингококкового сепсиса среди белого населения можно напрямую отнести к кодирующим мутациям в этом локусе. Дополнительный вклад могут вносить мутации, которые влияют на функцию промотора TLR4 или сплайсинг, хотя этот вклад будет труднее обнаружить.
По большей части, ассоциативные исследования, связывающие варианты в определенных локусах с восприимчивостью или серьезностью менингококкового заболевания, касались полиморфизмов, которые представлены с высокой частотой и находятся либо в кодирующей области, либо в промоторе генов, связанных с иммунной функцией. В целом трудно исключить неравновесие по сцеплению как причину наблюдаемых ассоциаций. В данном случае неравновесие по сцеплению не может объяснить сделанные наблюдения, потому что многочисленные независимые мутации вносят вклад в ассоциацию с менингококковой болезнью.
Системная менингококковая инфекция встречается относительно редко. Однако можно согласиться с тем, что многие грамотрицательные организмы обнаруживаются в первую очередь в результате продуцируемого ими LPS, и что мутации, влияющие на структуру TLR, могут повлиять на своевременное обнаружение этих организмов точно так же, как они, по-видимому, влияют на обнаружение менингококка. . Более того, существует 10 человеческих TLR (4–6), каждый из которых, как полагают, вносит определенный вклад в обнаружение микробной инфекции. Считается, что дополнительные белки, такие как CD14 (31, 32), MD-2 (33, 34) и MyD88 (35), необходимы по крайней мере для некоторых сигналов, предупреждающих хозяина об инфекции.Многие другие, еще неизвестные белки, также могут способствовать микробному зондированию. В совокупности гены, кодирующие белки афферентных путей, используемых врожденной иммунной системой, могут представлять собой главный репозиторий наследственности, наблюдаемой Sorenson et al. (1). Здесь мы установили, что редкие кодоминантные мутации, влияющие на структуру TLR4, вносят вклад в восприимчивость к заболеванию. В самом деле, многие болезни человека могут быть унаследованы от низкочастотных кодоминантных мутаций. Когда множественные наследственные факторы и факторы окружающей среды влияют на развитие заболевания, оценка локус-специфической генетической нагрузки и, возможно, никакой другой метод не может надежно вовлечь конкретный ген в патогенез заболевания.
Благодарности
Эта работа финансировалась грантом R01-GM60031 Национального института здравоохранения и Фондом исследований менингита.
Сноски
↵¶ Текущий адрес: Population Genetics, Институт генома Сингапура, Сингапурский научный парк 11, Сингапур 117528.
↵‖ Кому корреспонденцию следует направлять по адресу: Исследовательский институт Скриппса, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA.Электронная почта: bruce {at} scripps.edu.
Сокращения
CE,
эквивалента хромосом;
LPS,
липополисахарид;
TLR,
Толл-подобный рецептор
Получено 12 ноября 2002 г.
Принято 19 марта 2003 г.
Авторские права © Национальная академия наук 2003 г. Производит антиноцицепцию | Анестезиология
Ключевые слова: Антиноцицепция.Ствол головного мозга: locus ceruleus. Спинной мозг. Симпатическая нервная система, альфа ² агонисты адренорецепторов: дексмедетомидин.
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ агонисты, действующие на альфа-² -адренергический рецептор, вызывают антиноцицепцию, а также седативный эффект. Эти ответы были хорошо документированы на животных и в клинических исследованиях на людях. [1] Системное введение альфа ² -адренергических агонистов клонидина и дексмедетомидина вызывает седативный эффект и антиноцицепцию, тогда как интратекальное введение этих агонистов вызывает только антиноцицепцию, что приводит к выводу, что агонисты альфа ² модулируют ноцицепцию через спинной мозг, и что супраспинальные участки опосредуют седативный эффект.[2].
Норадренергическая иннервация спинного мозга возникает из-за норадренергических ядер в стволе головного мозга, включая голубое пятно (LC, также обозначаемое как группа A6) и норадренергические ядра A5 и A7. [3,4] Активность норадренергических нейронов A5, A6 (LC) и A7 может быть снижена агонистами, действующими на альфа-² -адренергические рецепторы на их клеточных телах. [5,6] Модуляция активности этих нейронов может, таким образом, изменять активность их аксонных окончаний в спинном мозге.В результате действие агонистов альфа ² на эти ядра может модулировать нисходящий норадренергический эффект по подавлению ноцицепции в спинном мозге.
Цели настоящего исследования заключались в следующем: (1) охарактеризовать антиноцицептивный эффект дексмедетомидина, вводимого в LC, с использованием ответа латентного толчка хвоста (TFL) у крыс; и (2) для определения того, опосредуется ли вызываемая таким образом антиноцицепция альфа-рецепторами ² в LC, спинном мозге или в обоих.
Животных анестезировали галотаном и помещали в стереотаксический аппарат. Левый LC был канюлирован канюлей из нержавеющей стали 24-G с использованием атласа Paxinos и Watson [7] со следующими координатами: с брегмой в качестве эталона, 1,2 мм латеральнее, 9,5 мм сзади и 6,0 мм вентральнее от поверхности черепа. Канюлю фиксировали метилметакрилатной смолой, и животному давали возможность выздороветь в течение 3 дней перед экспериментом.
Чтобы подтвердить правильность установки канюли в LC, было проведено функциональное исследование следующим образом. Игла из нержавеющей стали 30-G, соединенная с полиэтиленовой трубкой, вставлялась в канюлю и располагалась на 1,0 мм ниже кончика. Дексмедетомидин (3,5 мкг / 0,2 мкл; Farmos Research and Development, Турку, Финляндия) вводили с помощью насоса (CMA / Microdialysis Acton, MA; микроинъекционный насос модели 100) со скоростью 0.4 мкл / мин. Предыдущие исследования в нашей лаборатории продемонстрировали, что размещение канюли вне LC не приводит к потере рефлекса выпрямления [8], и, таким образом, функциональные эффекты хорошо коррелируют с гистологическими данными. [9] Таким образом, в этих исследованиях использовали только крыс, у которых предыдущее введение дексмедетомидина через канюлю привело к потере рефлекса выпрямления. Атипамезол (Farmos), селективный антагонист альфа ², [10] токсин коклюша (PTX; List Biological Laboratories, Кэмпбелл, Калифорния) или альфа-антагонист ² L659,066 [10] (Merck Sharp & Dohme, West Point, PA) также вводили через канюлю в некоторых экспериментах с использованием той же техники микроинъекционного насоса.L659,066 использовали для проверки зависимости опосредованного дексмедетомидином антиноцицептивного ответа от альфа-адренорецептора ². Этот агент является относительно гидрофильным и считается относительно непроницаемым и поэтому имеет ограниченную диффузию или распространение после инъекции. [11] Атипамезол и L659,066 растворяли в 5% диметилсульфоксидном носителе.
Внутрижелудочковое введение лекарственных средств
Для внутрижелудочкового введения дексмедетомидина у некоторых крыс во внутрижелудочковое пространство (боковой желудочек) помещали направляющую канюлю.Животных анестезировали и помещали в стереотаксическую рамку. Направляющая канюля была размещена с использованием следующих координат: 1,0 мм кзади от Bregma, 1,0 мм латеральнее и 4,0 мм вентральнее от поверхности черепа. Для инъекции лекарственного средства через канюлю вводили иглу 30-G, соединенную с полиэтиленовой трубкой, так, чтобы ее кончик находился на 1,0 мм за кончиком канюли. Инъекции 3,5 мкг / 0,2 мкл дексмедетомидина делали с помощью микроинъекционного насоса.
Чтобы определить, приводит ли введение дексмедетомидина в ЦП к значительным уровням дексмедетомидина в спинном мозге, мы провели серию исследований с использованием инъекций водород-дексмедетомидина ³ в ЦП с последующим измерением его распределения в ЦП и спинного мозга с использованием жидкостной сцинтилляции этих различных образцов ткани.³ Водород-дексмедетомидин, 25 мкКи, в метаноле (Farmos) помещали в пробирку для микроцентрифуги, и метанол выпаривали в автоматическом термостате Savant Environmental SpeedVac (AES 1000, Savant, NY) при средней температуре (43 ° C). Сто микролитров немеченого дексмедетомидина (17,5 мг / мл) добавляли к высушенному водород-дексмедетомидину ³, чтобы получить удельную активность 10 мкКи * символ * * ммоль sup -1. Крысам вводили канюли в LC и вводили 0.2 микролитра ³ Водород-дексмедетомидин (3,5 микрограмма общего дексмедетомидина) вводили в ЖХ с использованием техники микроинъекции, описанной ранее. Через пять минут после введения лекарства животное анестезировали углекислым газом и декапитировали. Сразу после обезглавливания головной и спинной мозг были быстро удалены. ЖК с инъецированной и не инъецированной сторон собирали с помощью пробойника диаметром 0,8 мм. Остальные мосты и продолговатый мозг собирали отдельными частями.Спинной мозг был извлечен и разделен на восемь отделов, включая шейный, грудной и поясничный отделы. К каждому отобранному образцу ткани добавляли 0,5 мл солюбилизатора ткани (гидроксид гиамина, ICN, Aurora, OH) и инкубировали в течение ночи при 40 ° C. К солюбилизированным образцам ткани добавляли пять миллилитров коктейля (Cytoscint, ICN, Irvine, CA). и образцы были подсчитаны через 48 часов (чтобы дать время для рассеяния любой хемолюминесценции). Затем каждый образец подсчитывали в жидкостном сцинтилляционном счетчике Beckman LS 6000 (Beckman, Fullerton, CA).
Дексмедетомидин, микроинъектированный в LC, вызывал антиноцицепцию, что выражалось в увеличении TFL в зависимости от дозы. Максимальное увеличение TFL, выраженное в% MPE, произошло в течение 5 минут после введения препарата (рис. 1). Через 5 минут% MPE у животных, получавших 7,0 мкг дексмедетомидина (94 +/- 5%, n = 5), был значительно выше, чем% MPE у животных, получавших 3,5 мкг дексмедетомидина (63 +/- 12%, n = 5), и оба были значительно больше, чем у животных, получавших физиологический раствор (6 +/- 2%, n = 5).
Рис. 1. Инъекция дексмедетомидина locus ceruleus в трех дозах: влияние на процент максимально возможного эффекта и продолжительность действия. Дексмедетомидин вводили микроинъекцией в объеме 0,2 микролитра непосредственно в голубое пятно в момент времени 0. Процент максимально возможного эффекта, определяемый как: (латентность после приема лекарства — базальная задержка) / (задержка отсечки — базальная задержка) x 100%) латентности движения хвоста сообщается как среднее значение +/- SEM, n = 5 и 6 для каждой группы.о = физиологический раствор, 1 = дексмедетомидин 1,0 мкг, (открытый треугольник) = 3,5 мкг дексмедетомидина и n = 7,0 мкг дексмедетомидина.
Рис. 1. Инъекция дексмедетомидина locus ceruleus в трех дозах: влияние на процент максимально возможного эффекта и продолжительность действия. Дексмедетомидин вводили микроинъекцией в объеме 0,2 микролитра непосредственно в голубое пятно в момент времени 0. Процент максимально возможного эффекта, определяемый как: (латентность после приема лекарства — базальная задержка) / (задержка отсечки — базальная задержка) x 100%) латентности движения хвоста сообщается как среднее значение +/- SEM, n = 5 и 6 для каждой группы.о = физиологический раствор, 1 = дексмедетомидин 1,0 мкг, (открытый треугольник) = 3,5 мкг дексмедетомидина и n = 7,0 мкг дексмедетомидина.

Чтобы проверить, опосредуется ли антиноцицептивный эффект дексмедетомидина, вводимого в LC, альфа-адренорецепторами ², специфический антагонист альфа ² атипамезол вводился несколькими путями. Сначала в ЖХ микроинъекцией вводили 14 мкг / 0,2 мкл атипамезола.Сам по себе атипамезол не влиял на TFL (контроль: 4,0 +/- 0,1 с; атипамезол: 4,0 +/- 0,1 с, n = 4 в каждой группе). Когда 14 мкг / 0,2 мкл атипамезола вводили в LC за 1 мин до введения 3,5 мкг / 0,2 мкл дексмедетомидина в LC, антиноцицептивное действие дексмедетомидина отменялось. % MPE TFL у животных, предварительно получавших атипамезол (1 +/- 3%, n = 4), был значительно меньше, чем% MPE у животных, предварительно обработанных дексмедетомидином только диметилсульфоксидным носителем (56 +/- 8%, n = 4). ; Таблица 1).
Таблица 1. Влияние атипамезола, L659,066 или коклюшного токсина на антиноцицептивное действие дексмедетомидина, вводимого в Locus Ceruleus, внутрибрюшинно или интрацеребровентрикулярно
Атипамезол, введенный в LC, также блокировал антиноцицептивный эффект дексмедетомидина, вводимого систематически (путем внутрибрюшинной инъекции), хотя эффект был не таким полным, как эффект атипамезола на антиноцицептивное действие дексмедетомидина, введенного в LC.Внутрибрюшинная инъекция дексмедетомидина 50 мкг / кг за 40 мин до теста реакции на взмахи хвоста привела к% MPE 72 +/- 9% (n = 6). Введение 14 мкг / 0,2 мкл атипамезола в LC за 1 мин до внутрибрюшинной инъекции дексмедетомидина привело к снижению% MPE до 25 +/- 2% (n = 6; Таблица 1).
В третьей серии экспериментов с использованием атипамезола препарат вводили через интратекальный катетер.В этих экспериментах атипамезол вводили интратекально за 10 мин до инъекции 3,5 мкг / 0,2 мкл дексмедетомидина в ЖК. Тестирование началось через 5 мин после введения дексмедетомидина. Интратекальное введение трех доз атипамезола в отдельных экспериментах продемонстрировало дозозависимый антагонизм антиноцицептивного эффекта дексмедетомидина, помещенного в LC (рис. 2). Атипамезол (3,5 мкг / 10 мкл) существенно не изменил% МПЭ в ответ на дексмедетомидин (атипамезол + дексмедетомидин, 51 +/- 18% МПЭ; только дексмедетомидин, 46 +/- 17%, МПЭ n = 4 для каждой группы. ).В дозе 7,0 мкг атипамезол, введенный интратекально, привел к% MPE (8 +/- 3% MPE, n = 4), который был значительно меньше, чем у дексмедетомидина только в LC (52 +/- 14% MPE. , n = 4). Интратекальное введение 14 мкг атипамезола также блокировало антиноцицептивный эффект инъекции дексмедетомидина в LC (3,5 мкл / 0,2 мкл только дексмедетомидин, 75 +/- 13% MPE, n = 6; дексмедетомидин и атипамезол 14 мкг интратекально, 4 +/- 2% МПЭ, n = 7). В этой же дозе (14 мкг) атипамезол сам по себе или его носитель (5% диметилсульфоксид), введенный интратекально, не вызывал изменений MPE по сравнению с теми же животными до инъекции (контрольный TFL, 3.6 +/- 0,1 с; атипамезол, 3,6 +/- 0,1 с, n = 5 в каждой группе).
Рис. 2. Обезболивающий эффект трех доз атипамезола (3,5 мкг / 10 мкл, 7,0 мкг / 10 мкл и 14,0 мкг / 10 мкл), вводимых интратекально на латентный период отведения хвоста от дексмедетомидина 3,5 мкг. * символ * инъекция 0,2 мкл в голубое пятно. Данные выражены как средний процент максимально возможного эффекта +/- SEM.
Рис. 2. Обезболивающий эффект трех доз атипамезола (3,5 мкг / 10 мкл, 7,0 мкг / 10 мкл и 14,0 мкг / 10 мкл), введенных интратекально на латентный период вздрагивания хвоста в результате приема дексмедетомидина 3,5 мкл. грамм * символ * 0,2 мкл инъекции в голубое пятно. Данные выражены как средний процент максимально возможного эффекта +/- SEM.

% MPE после инъекции L659,066 (350 мкг / л.0 мкл) в ЖХ и 50 мкг / кг дексмедетомидина внутрибрюшинно (25 +/- 3%, n = 5; L659,066 вводили за 1 минуту до инъекции дексмедетомидина, а тестирование началось через 40 минут после инъекции дексмедетомидина) было значительно меньше чем% MPE, полученный в результате инъекции только дексмедетомидина и носителя (5% диметилсульфоксида) (76 +/- 11%, n = 5; Таблица 1. Аналогичным образом,% MPE после инъекции L659 066 (350 микрограмм / 1,0 мкл), а через 5 мин — инъекция дексмедетомидина (3.5 мкг / 0,2 мкл) в ЖХ (15 +/- 4%, n = 8) было значительно меньше, чем% МПЭ после инъекции дексмедетомидина и носителя (5% диметилсульфоксида) в ЖХ (59 +/- 7 %, n = 8). Тестирование началось через 5 мин после введения дексмедетомидина. Кроме того, снотворный ответ на инъекцию дексмедетомидина (7,0 мкг / 0,2 мкл) в LC был полностью заблокирован инъекцией L659,066 (200 мкг / 1,0 мкл) в LC за 5 мин до инъекции дексмедетомидина. .То есть, при использовании одного дексмедетомидина среднее время сна составило 62 +/- 13 мин. (n = 5), а предварительная обработка L659 066 не привела к потере рефлекса выпрямления в этой группе (таблица 1).
Чтобы подтвердить, что антиноцицептивный эффект дексмедетомидина, вводимого в LC, опосредован альфа-адренорецепторами ², связанными с медиаторами G-белка, PTX вводили в другой серии экспериментов. В первом наборе исследований PTX (0.5 мкг / 1,0 мкл) микроинъектировали через канюлю в LC за 7 дней до инъекции дексмедетомидина (3,5 мкл / 0,2 мкл) в LC с тестированием антиноцицептивного ответа через 5 минут. У животных, предварительно получавших PTX,% MPE (26 +/- 22, n = 6) был значительно меньше, чем у животных без предварительной обработки (% MPE 60 +/- 16, n = 5; Таблица 1).
Во второй серии исследований PTX (0,5 мкг / 10 мкл) вводили микроинъекцией через интратекальную канюлю за 7 дней до тестирования.У животных, получавших PTX,% MPE после инъекции дексмедетомидина (3,5 мкг / 0,2 мкл) в LC (10 +/- 3%, n = 8) был значительно меньше, чем% MPE у животных, которым вводили носитель ( физиологический раствор) в интратекальный катетер и дексмедетомидин в LC (68 +/- 12% n = 8; Таблица 1). Интратекальное введение PTX (0,5 мкг) не повлияло на гипнотический ответ 7,0 мкг дексмедетомидина, введенного в LC (время сна, определяемое как продолжительность потери рефлекса выпрямления, только для дексмедетомидина, 79 +/- 10 мин, n = 7; время сна для животных, предварительно получавших PTX, 62.0 +/- 9,9 мин, n = 7).
Несколько исследователей описали широкое распространение лекарства после введения в отдельные области мозга. [13-15] Это поднимает вопрос о том, может ли объем дексмедетомидина, введенного в LC, перемещаться в спинномозговой жидкости или систематически достигать спинного мозга и оказывать свое воздействие непосредственно на спинной мозг; поэтому были выполнены две отдельные серии экспериментов.Сначала дексмедетомидин вводили непосредственно в спинномозговую жидкость через интрацеребровентрикулярную канюлю. В этих экспериментах 3,5 микролитра дексмедетомидина в объеме 0,2 микролитра (та же доза, которая использовалась в экспериментах, в которых лекарство вводили в LC) вводили микроинъекцией через интрацеребровентрикулярную канюлю. У животных, получавших дексмедетомидин таким образом,% MPE (22 +/- 6%, n = 8) был значительно выше, чем TFL, продуцируемый у контрольных животных (4 +/- 1.8%, n = 8), но разница была не такой большой, как у животных, которым препарат вводили непосредственно в LC. Следовательно, дексмедетомидин, вводимый в желудочек, имеет слабый антиноцицептивный эффект по сравнению с его введением дискретно в LC.
Чтобы определить, в какой степени дексмедетомидин, введенный в LC, перемещается в спинной мозг, были сделаны инъекции водород-дексмедетомидина в LC (n = 4).В ЖХ со стороны инъекции было обнаружено 44 (+/- 18) нг дексмедетомидина на миллиграмм сырого веса (таблица 2). В контралатеральной, без инъекции, LC было 0,25 (+/- 0,15) нг на миллиграмм сырого веса дексмедетомидина. Другие концентрации дексмедетомидина были следующими: pons — 0,29 (+/- 0,15) на миллиграмм сырого веса; мозгового вещества, 0,03 (+/- 0,01) нг на миллиграмм сырого веса. Каждый сегмент спинного мозга содержал более 0,01 нг на миллиграмм сырого веса дексмедетомидина.
Таблица 2.Концентрация дексмедетомидина после инъекции в Locus Ceruleus
Для определения степени, в которой атипамезол, введенный в интратекальное пространство, перемещается в LC, были сделаны инъекции водород-атипамезола в интратекальное пространство (n = 5). В ЖХ с обеих сторон было 0,06 (+/- 0,03) нг дексмедетомидина на миллиграмм сырого веса (таблица 3). Остальные суммы были следующими: pons, 0.08 (+/- 0,02) нг на миллиграмм сырого веса; мозговое вещество, 0,09 (+/- 0,03) нг миллиграмма сырого веса; шейный отдел спинного мозга 0,19 (+/- 0,11) нг / мг сырого веса; грудной спинной мозг 0,69 (0,15) нг на миллиграмм сырого веса; поясничный отдел спинного мозга, 2,04 (0,42) нг на миллиграмм сырого веса. Следовательно, существует более чем 30-кратное снижение концентрации атипамезола между местом введения в спинном мозге и LC.
Таблица 3.Концентрация атипамезола после интратекальной инъекции на уровне поясничного отдела позвоночника
Результаты этого исследования предполагают, что альфа-² -адренергические агонисты, действующие в пределах LC, вызывают антиноцицепцию у крыс. Мы показали, что дексмедетомидин, помещенный непосредственно в LC, вызывает антиноцицептивный ответ, измеренный с помощью TFL, дозозависимым образом. Агонист альфа ² дексмедетомидин, вводимый непосредственно в LC, должен изменять активность LC через рецептор альфа ², потому что антиноцицептивный эффект блокируется специфическим антагонистом альфа ² атипамезолом и непроницаемым антагонистом L659,066 и введенным PTX. прямо в LC.Предыдущие исследования характеризовали снотворное действие дексмедетомидина, применяемого к LC. [8] Мы показали, что снотворное действие дексмедетомидина, вводимого в ЦП, блокируется атипамезолом (альфа-имидазолиновый альфа-² -адренергический антагонист), вводимым как местно, так и системно [8], а также системным введением йохимбина (не имидазолина). альфа ² антагонист). [16] Текущее исследование демонстрирует, что второй эффект — это антиноцицепция.
Мы также предоставили данные, указывающие на то, что антиноцицепция, которая возникает в результате помещения дексмедетомидина в LC, согласуется с опосредующей ролью альфа-² -адренергических рецепторов в спинном мозге.Спинальное введение антагонистов альфа ² атипамезола и РТХ может блокировать антиноцицепцию, производимую дексмедетомидином, помещенным в LC. Снотворное действие, опосредованное супраспинальным путем, не блокируется интратекальным введением PTX.
Норадренергическая иннервация спинного мозга, которая формирует анатомический каркас, через который агонисты альфа ² производят антиноцицепцию, возникает из-за норадренергических ядер в стволе головного мозга, включая LC (также характеризуемые как группа A6) и A5 и A7. норадренергические ядра.[3,4] Нейроанатомические методы демонстрируют, что каждое норадренергическое ядро иннервирует спинной мозг определенным образом. Аксоны LC проходят через медиальный вентральный семенной канатик и оканчиваются пластинками вентрального рога VII и VIII, мотонейронами XI и X пластинки с редкой иннервацией дорсального рога. [3] Нейроны группы A5 иннервируют глубокую пластинку дорсального рога IV-VI, промежуточную зону (пластинку VII), пластинку X и промежуточно-боковую клеточную колонку. [17] Группа A7 иннервирует поверхностный дорсальный рог, laminae I-IV.[18] Хотя большинство исследований подтвердили выводы, описанные ранее, недавно было обнаружено, что LC преимущественно иннервирует поверхностный дорсальный рог, а не в значительной степени иннервирует вентральный рог в одном субшпоре крысы (Harlan Sprague-Dawley). . [3,19] Нейроанатомические исследования определили, что у крыс Bantin и Kingman Sprague-Dawley, которые использовались в текущих исследованиях, норадренергическая иннервация дорсального рога спинного мозга возникает как от LC, так и от норадренергических ядер A5 и A7.[4].
Нейрофизиологические исследования предоставляют доказательства того, что проекции этих норадренергических ядер в спинной мозг модулируют ноцицепцию в спинном мозге (обзор Джонс). [20] Электрическая стимуляция LC подавляет у крыс ноцицептивный рефлекс подергивания хвоста. [21] Однако интратекальное введение йохимбина (специфического антагониста альфа ²) обращает эффект у крыс субштамма (Harlan Sprague-Dawley), у которых LC иннервирует спинной рог, а не у других линий, у которых LC иннервирует брюшной рог.[19] Точно так же электрическая стимуляция LC подавляет ответы нейронов дорсального рога на вредные периферические раздражители у крыс, [22] кошек и приматов. [3] Активация группы A7 также вызывает антиноцицепцию у крыс, и этот эффект отменяется интратекальным йохимбином. [23].
Возможность того, что модуляция ноцицепции этими нисходящими норадренергическими проекциями опосредуется альфа-² -адренергическими рецепторами в спинном мозге, продемонстрирована многочисленными исследованиями.[20] Адренергические агонисты, вводимые интратекально, оказывают сильное антиноцицептивное действие. [24,25] Исследование эффективности альфа-агонистов с различной селективностью в отношении альфа-¹ по сравнению с альфа-адренорецепторами ² показало, что альфа-адренорецептор ² опосредует антиноцицептивный эффект. [2] На клеточном уровне специфические агонисты альфа ² подавляют возбуждение нейронов дорсального рога в ответ на вредные стимулы [26] и подавляют активность восходящих нейронов широкого динамического диапазона спинного мозга у кошек.[27] Последующие клинические исследования подтвердили эти исследования на животных и продемонстрировали, что интратекальное или эпидуральное введение клонидина приводит к обезболиванию. [28].
Предыдущие исследования показали, что агонисты альфа ², включая дексмедетомидин, вызывают ингибирование нейронов LC и снижение высвобождения NE из LC. [6,29] Следовательно, можно ожидать, что введение дексмедетомидина в LC может привести к ингибированию LC и, следовательно, к снижению NE, высвобождаемого из выступов LC в спинном мозге.Нейроанатомический путь, посредством которого снижение активности LC дексмедетомидином может приводить к увеличению высвобождения NE спинного мозга и, таким образом, к активации спинномозговых альфа-адренорецепторов ², можно предположить в недавних нейроанатомических и физиологических исследованиях. Недавно было показано, что нейроны группы клеток A5, которые проецируются в спинной рог спинного мозга, сильно ингибируются клонидином. [5] Другие исследования показали, что группа A5 получает прогнозы от LC. [17,30] Исходя из этих результатов, можно предположить, что у нормальной крысы активность LC может тонически подавлять активность нейронов A5.Теоретически, когда дексмедетомидин применяется к LC, нейроны LC будут ингибированы, и нейроны A5 будут освобождены от ингибирования. Следовательно, если нейроны A5 растормаживаются, это может привести к высвобождению NE спинного мозга и антиноцицепции. Поскольку большинство норадренергических нейронов головного мозга ингибируются агонистами альфа ², вероятно, что нейроны группы A7 также тонически ингибируются LC, и когда LC ингибируется дексмедетомидином, нейроны A7 также будут расторможены. и высвобождает NE в поверхностную пластинку дорсального рога, чтобы произвести антиноцицепцию.Мы предполагаем, что применение дексмедетомидина в LC может снизить активность LC и может вызвать повышение активности A5 и A7 и увеличение высвобождения NE в спинной мозг. Таким образом, высвобождаемый в спинном мозге NE, в свою очередь, будет действовать на альфа-² -адренергические рецепторы, вызывая антиноцицепцию.
Электрическая стимуляция LC вызывает антиноцицепцию у нескольких видов. [19,26] Этот результат может показаться противоположным результатам, представленным здесь, где мы показываем, что ингибирование LC с применением агониста альфа ² приводит к антиноцицепции.Однако эффект электростимуляции LC не блокируется интратекальными альфа-антагонистами ², за исключением субштамма крыс, у которых LC проецируется на дорсальный рог спинного мозга. [19] У других крыс, у которых LC проецируется на вентральный рог и промежуточную пластинку, стимуляция LC может активировать другие антиноцицептивные пути, которые проецируются в спинной мозг и используют другие нейротрансмиттеры. [19] Таким образом, результаты настоящего исследования можно рассматривать как согласующиеся с результатами этих других исследований.
Возникает вопрос, может ли лекарство, нанесенное на LC, перемещаться системно или через спинномозговую жидкость, оказывая свое действие непосредственно на соседние ядра, такие как дорсальный шов, парабрахиальные ядра [31] или соседнее холинергическое латеродорсальное тегментальное ядро [32]. ] или в спинном мозге, а не в самом ЦП. Отложение дексмедетомидина во внутримозговых желудочках приводит в этом исследовании к очень слабому антиноцицептивному эффекту.Эта антиноцицепция может быть результатом активации альфа-² -адренергических рецепторов в адренергических ядрах ствола головного мозга, включая LC, A5 и A7. Если микроинъекция дексмедетомидина непосредственно в ЦП привела к диспергированию лекарственного средства через спинномозговую жидкость в спинной мозг, можно было бы ожидать, что интрацеребровентрикулярная инъекция той же дозы дексмедетомидина должна привести к повышенному уровню антиноцицепции, а не к очень слабой антиноцицептивный эффект, как мы здесь показали.Кроме того, радиоактивно меченный дексмедетомидин практически не обнаруживался в сегментах спинного мозга после инъекции в LC (таблица 2). Кроме того, PTX — это большой белок, и локальная инъекция PTX в LC приведет к очень минимальному распространению этого вещества на другие области. [33] Следовательно, поскольку антагонисты альфа ², введенные в LC, успешно противодействуют антиноцицепции, вызываемой дексмедетомидином, введенным в LC, альфа ² -адренергический рецептор в LC участвует в антиноцицептивном эффекте.Кроме того, поскольку PTX блокирует этот эффект, рецептор, вероятно, соединяется с G-белком. Таким образом, наши результаты показывают, что только очень небольшая часть дексмедетомидина, введенного в LC, может перемещаться в ядра A5 и A7 или в спинной мозг, оказывая свое действие непосредственно на спинной мозг, основной эффект дексмедетомидина, введенного в LC, происходит через действие в отношении самого LC. Точно так же интратекально вводимый атипамезол не достигает фармакологических концентраций в LC. Следовательно, дексмедетомидин и атипамезол взаимодействуют с адренорецепторами в месте инъекции, а не в удаленном месте.
Предыдущее исследование с использованием инъекции медетомидина в LC с двух сторон предположило, что антиноцицептивный эффект был результатом распространения препарата в спинной мозг, поскольку этот эффект сохранялся у крыс, у которых спинной мозг был поврежден. [34] Однако в этом исследовании объем лекарственного средства, введенного в LC, составлял 1,0 микролитр, при двусторонней инъекции общий объем составлял 2,0 микролитра. В нашем исследовании объем 0.2 мкл вводили в одностороннем порядке, что уменьшало вероятность значительного системного или интратекального распространения препарата. Также необходимо учитывать, что разрыв спинного мозга может влиять на характеристики связывания и плотность альфа-² -адренергических рецепторов в спинном мозге ниже поражения. У крыс, у которых норадренергическая иннервация спинного мозга была истощена 6-гидроксидофамином, наблюдалась повышенная регуляция альфа-адренорецептора ². [35] Подобная активация может происходить у крыс после спинномозгового перерезания, так что даже небольшое количество адренергических агонистов, достигающих спинного мозга, может иметь преувеличенный эффект.
В заключение, текущие исследования демонстрируют, что агонист альфа-суб 2 адренорецепторов дексмедетомидин оказывает антиноцицептивное действие у крыс, когда это лекарство вводится непосредственно в LC. Этот антиноцицептивный эффект опосредуется альфа-² адренорецепторов в LC, о чем свидетельствует антагонизм антиноцицептивного эффекта, когда альфа-суб 2-адренергические антагонисты атипамезол и L659 066 вводят в LC перед инъекцией дексмедетомидина.Эффект опосредуется альфа-рецепторами ², связанными с PTX-чувствительным G-белком, как продемонстрировали исследования, в которых PTX, введенный в LC, антагонистировал антиноцицептивному эффекту. Кроме того, антиноцицептивный эффект дексмедетомидина, помещенного в LC, также опосредуется активацией альфа-адренорецепторов ², связанных с PTX-чувствительными G-белками в спинном мозге, как показано антагонизмом антиноцицептивного эффекта при интратекальной инъекции атипамезол и PTX перед инъекцией дексмедетомидина в LC.Однако снотворное действие LC-инъекции дексмедетомидина не нейтрализуется интратекальной инъекцией атипамезола или PTX. Следовательно, антиноцицептивный эффект, вызываемый активацией альфа-² адренорецепторов в LC при применении дексмедетомидина, вызывается прямым воздействием на нейроны LC. Мы постулируем, что прямой эффект активации адренорецепторов альфа ² на активность LC, в свою очередь, приводит к активации адренорецепторов альфа ² в спинном мозге, через которую опосредуется антиноцицептивный эффект.
Locus Coeruleus при старении и болезни Альцгеймера: анализ патологоанатомических исследований и визуализации головного мозга
[1]
Musiek ES , Xiong DD , Хольцман Д.М. (2015) Сон, циркадные ритмы и патогенез болезни Альцгеймера. Exp Mol Med 47, e148.
[2]
Астон-Джонс G , Коэн Дж. Д. (2005) Интегративная теория функции голубого пятна и норэпинефрина: адаптивное усиление и оптимальная производительность.Annu Rev Neurosci 28, 403–450.
[3]
Уэмацу А , Тан БЖ , Йохансен JP (2015) Специфичность проекции в гетерогенных популяциях клеток locus coeruleus: значение для обучения и памяти. Выучите Mem 22, 444–451.
[4]
Берридж CW , Waterhouse BD (2003) Голубое пятно – норадренергическая система: модуляция поведенческого состояния и когнитивные процессы, зависимые от состояния.Brain Res Rev 42, 33–84.
[5]
Schwarz LA , Ло Л (2015) Организация голубого пятна-норадреналин. Curr Biol 25, R1051 – R1056.
[6]
Немецкий D , Уокер Б , Manaye K , Смит В , Вудворд Д. , Север А (1988) Голубой локус человека: компьютерная реконструкция клеточного распределения. J Neurosci 8, 1776–1788.
[7]
Фернандес П , Регала Дж , Коррейя Ф , Гонсалвеш-Феррейра AJ (2012) Трехмерная стереотаксическая анатомия голубого пятна человека.Хирургическая радиология Анат 34, 879–885.
[8]
Бейкер К , Törk I , Hornung J-P , Халаш П. (1989) Комплекс локуса голубого пятна человека: исследование иммуногистохимической и трехмерной реконструкции. Exp Brain Res 77, 257–270.
[9]
Мутон PR , Паккенберг Б , Гундерсен HJG , Цена DL (1994) Абсолютное количество и размер нейронов пигментированного голубого пятна у молодых и пожилых людей.J Chem Neuroanat 7, 185–190.
[10]
Марнер Л , Соборг С , Паккенберг Б (2005) Увеличение объема пигментированных нейронов в голубом пятне у больных шизофренией: стереологическое исследование. J. Psychiatr Res. 39, 337–345.
[11]
Келли СК , Он Б , Perez SE , Гинзберг С.Д. , Муфсон Э.Дж. , Считает SE (2017) Клеточная и молекулярная патология Locus coeruleus во время прогрессирования болезни Альцгеймера.Acta Neuropathol Commun 5, 8.
[12]
Теофилас П. , Эренберг А.Дж. , Dunlop S , Альхо ATDL , Нгуи А , Leite REP , Родригес Р. Д. , Mejia MB , Suemoto CK , Ferretti-Rebustini REDL (2017) Объем голубого пятна и изменения популяции клеток во время прогрессирования болезни Альцгеймера: стереологическое исследование посмертного мозга человека с потенциальным значением для открытия биомаркеров на ранней стадии. Alzheimers Dement 13, 236–246.
[13]
Ом Т , Busch C , Бол Дж. (1997) Беспристрастная оценка количества нейронов в голубом ядре человека во время старения.Neurobiol Aging 18, 393–399.
[14]
Томонага М (1983) Невропатология голубого пятна: полуколичественное исследование .. J Neurol 230, 231–240.
[15]
Ещенко О , Эврард ХК , Невес Р.М. , Beyerlein M , Мураяма Й , Логотетис НК (2012) Отслеживание норадренергических проекций с помощью МРТ с усилением марганца. Neuroimage 59, 3252–3265.
[16]
Swanson L , Хартман Б.К. (1975) Центральная адренергическая система.Иммунофлуоресцентное исследование расположения тел клеток и их эфферентных связей у крыс с использованием дофамин-B-гидроксилазы в качестве маркера. J Comp Neurol 163, 467–505.
[17]
Сабади Э (2013) Функциональная нейроанатомия центральной норадренергической системы. J. Psychopharmacol 27, 659–693.
[18]
Файнштейн Д.Л. , Калинин С , Браун Д (2016) Причины, последствия и способы лечения нейровоспаления, опосредованного голубым пятном: норадренергическая сигнальная система.Журнал Neurochem 139, 154–178.
[19]
Сэмюэлс Э , Сабади Э (2008) Функциональная нейроанатомия норадренергического голубого пятна: его роль в регуляции возбуждения и вегетативной функции. Часть II: физиологические и фармакологические манипуляции и патологические изменения активности голубого пятна у людей. Curr Neuropharmacol 6, 254–285.
[20]
Чжоу ТК , Бьоркум А.А. , Gaus SE , Лу Дж , Scammell TE , Сапер CB (2002) Аференты к вентролатеральному преоптическому ядру.J Neurosci 22, 977–990.
[21]
Modirrousta M , Mainville L , Джонс Б. (2004) Габаэргические нейроны с α2-адренорецепторами в базальной части переднего мозга и преоптической области экспрессируют c-Fos во время сна. Неврология 129, 803–810.
[22]
Foote S , Астон-Джонс G , Блум Ф (1980) Импульсная активность нейронов голубого пятна у бодрствующих крыс и обезьян является функцией сенсорной стимуляции и возбуждения.Proc Natl Acad Sci U S. A 77, 3033–3037.
[23]
Джонс БЫТЬ (2005) От бодрствования к сну: нейронные и химические субстраты. Trends Pharmacol Sci 26, 578–586.
[24]
Астон-Джонс G (2005) Структуры мозга и рецепторы, участвующие в бдительности. Сон Мед 6, S3 – S7.
[25]
Райковски Дж. , Кубяк П , Астон-Джонс G (1994) Активность голубого пятна у обезьяны: фазовые и тонические изменения связаны с изменением бдительности.Brain Res Bull 35, 607–616.
[26]
Сара SJ , Devauges V (1988) Прайминговая стимуляция голубого пятна облегчает восстановление памяти у крыс. Brain Res 438, 299–303.
[27]
Loughlin S , Foote S , Блум Ф (1986) Эфферентные проекции ядра голубого пятна: топографическая организация исходных клеток, продемонстрированная трехмерной реконструкцией. Неврология 18, 291–306.
[28]
Брэдли ММ , Микколи Л , Escrig MA , Lang PJ (2008) Ученик как мера эмоционального возбуждения и вегетативной активации. Психофизиология 45, 602–607.
[29]
Джоши С. , Ли И , Калвани Р.М. , Золото JI (2016) Взаимосвязь между диаметром зрачка и нейрональной активностью в голубом пятне, холмиках и поясной коре головного мозга. Нейрон 89, 221–234.
[30]
Гильзенрат М.С. , Nieuwenhuis S , Джепма М , Коэн Дж. Д. (2010) Диаметр зрачка отслеживает изменения в состоянии контроля, предсказанные теорией адаптивного усиления функции голубого пятна.Cogn влияет на поведение Neurosci 10, 252–269.
[31]
Джепма М , Nieuwenhuis S (2011) Диаметр зрачка предсказывает изменения в компромиссе между разведкой и разработкой: доказательства теории адаптивного выигрыша. J Cogn Neurosci 23, 1587–1596.
[32]
Пикель ВМ , Сегал М , Блум ИП (1974) Радиоавтографическое исследование эфферентных путей ядра голубого пятна. J Comp Neurol 155, 15–41.
[33]
Джонс БЫТЬ , Мур Р.Я. (1977) Восходящие проекции голубого пятна у крысы. II. Авторадиографическое исследование. Brain Res 127, 23–53.
[34]
Ungerstedt U (1971) Стереотаксическое картирование моноаминовых путей в мозге крысы. Acta Physiol 82, 1–48.
[35]
Смит Х , Беверидж Т. , Поррино Л (2006) Распределение переносчиков норадреналина в головном мозге приматов, кроме человека.Неврология 138, 703–714.
[36]
Чендлер ди-джей , Гао В-Дж , Waterhouse BD (2014) Гетерогенная организация проекций голубого пятна на префронтальную и моторную кору. Proc Natl Acad Sci U S A 111, 6816–6821.
[37]
Kettenmann H , Hanisch U-K , Нода М , Верхратский А (2011) Физиология микроглии. Physiol Rev 91, 461–553.
[38]
Nimmerjahn A , Кирхгоф Ф , Helmchen F (2005) Покоящиеся микроглиальные клетки являются высокодинамичными наблюдателями паренхимы головного мозга in vivo .Science 308, 1314–1318.
[39]
Boche D , Перри V , Николл Дж. (2013) Паттерны активации микроглии и их идентификация в мозге человека. Neuropathol Appl Neurobiol 39, 3–18.
[40]
Гёнева С , Трайнелис С.Ф. (2013) Норэпинефрин модулирует подвижность покоящейся и активированной микроглии через различные адренергические рецепторы. J Biol Chem 288, 15291–15302.
[41]
Файнштейн Д.Л. , Heneka MT , Гаврилюк В , Руссо CD , Вайнберг Г , Galea E (2002) Норадренергическая регуляция экспрессии воспалительных генов в головном мозге. Neurochem Int 41, 357–365.
[42]
Prinz M , Häusler KG , Kettenmann H , Hanisch U-K (2001) Стимуляция β-адренорецепторов избирательно подавляет высвобождение IL-12p40 в микроглии .. Brain Res 899, 264–270.
[43]
Мори К , Одзаки Э , Чжан Б , Ян Л , Ёкояма А , Такеда I , Маэда Н , Саканака М , Танака Дж. (2002) Влияние норадреналина на культивируемые крысами клетки микроглии, которые экспрессируют адренорецепторы α1, α2, β1 и β2. Нейрофармакология 43, 1026–1034.
[44]
Мариен MR , Colpaert FC , Розенквист AC (2004) Норадренергические механизмы при нейродегенеративных заболеваниях: теория.Brain Res Rev 45, 38–78.
[45]
Отверстия V , Hökfelt T , Рёкеус Å , Терениус Л , Гольдштейн М (1988) Нейроны голубого пятна у крысы, содержащие нейропептид Y, тирозингидроксилазу или галанин, и их эфферентные проекции на спинной мозг, кору головного мозга и гипоталамус. Неврология 24, 893–906.
[46]
Le Maître E , Барде СС , Палковиц М , Diaz-Heijtz R , Hökfelt TGM (2013) Отличительные особенности систем нейротрансмиттеров в головном мозге человека с акцентом на систему галанина в голубом пятне и спинном шве.Proc Natl Acad Sci U S A 110, E536 – E545.
[47]
Mather M , Харлей CW (2016) Голубое пятно: важно для поддержания когнитивных функций и стареющего мозга. Тенденции Cogn Sci 20, 214–226.
[48]
Росс Дж. , МакГонигл П , Ван Бокстаэле Э.Дж. (2015) Locus coeruleus, норэпинефрин и пептиды Aβ при болезни Альцгеймера. Neurobiol Stress 2, 73–84.
[49]
Manaye KF , Макинтайр DD , Манн Д. , Немецкий округ Колумбия (1995) Потеря клеток Locus coeruleus в стареющем мозге человека: неслучайный процесс.J Comp Neurol 358, 79–87.
[50]
Томлинсон Б , Ирвинг Д. , Благословенный G (1981) Потеря клеток в голубом пятне при старческой деменции типа Альцгеймера. J. Neurol Sci. 49, 419–428.
[51]
Виджаяшанкар Н. , Brody H (1979) Количественное исследование пигментированных нейронов в ядрах голубого пятна и под голубым пятном у человека в связи со старением. J Neuropathol Exp Neurol 38, 490–497.
[52]
Чан-Палай V , Асан Э (1989) Количественное определение катехоламиновых нейронов в голубом пятне в человеческом мозге нормальных молодых и пожилых людей и при депрессии. J Comp Neurol 287, 357–372.
[53]
Кубиш Н , Faucheux B , Рансмайр Дж. , Damier P , Duyckaerts C , Энен Д , Forette B , Ле Шарпантье Y , Hauw J-J , Agid Y (2000) Сохранение катехоламинергических нейронов среднего мозга у очень старых людей.Мозг 123, 366–373.
[54]
Аллади PA , Махадеван А , Яша ТЦ , Раджу TR , Шанкар СК , Muthane U (2009) Отсутствие возрастных изменений в нигральных дофаминергических нейронах азиатских индейцев: значимость для снижения заболеваемости болезнью Паркинсона. Неврология 159, 236–245.
[55]
Ди Лоренцо Альхо AT , Suemoto CK , Polichiso L , Tampellini E , de Oliveira KC , Молина М , Santos GA , Nascimento C , Leite RE , de Lucena Ferreti-Rebustini RE , да Силва А.В. , Nitrini R , Паскуалуччи, Калифорния , Джейкоб-Филхо (W) , Heinsen H , Гринберг LT (2016) Трехмерная и стереологическая характеристика черной субстанции человека в процессе старения.Функция структуры мозга 221, 3393–3403.
[56]
Уилсон Р.С. , Nag S , Бойл PA , Hizel LP , Ю Л , Бухман А.С. , Шнайдер Я. , Беннетт Д.А. (2013) Нервный резерв, плотность нейронов в голубом пятне и снижение когнитивных функций. Неврология 80, 1202–1208.
[57]
Теофилас П. , Dunlop S , Heinsen H , Гринберг LT (2015) Включение света внутри: подкорковые ядра изодентритного ядра и их роль в патогенезе болезни Альцгеймера.J. Alzheimers Dis. 46, 17–34.
[58]
Stalder M , Финни А , Вероятность А , Sommer B , Штауфенбиль М , Джакер М (1999) Ассоциация микроглии с амилоидными бляшками в мозге трансгенных мышей APP23. Am J Pathol 154, 1673–1684.
[59]
Стратманн К , Heinsen H , Korf HW , Дель Турко Д , Гебремедин Э , Зайдель К , Bouzrou M , Гринберг LT , Бол Дж. , Wharton SB (2016) Докортикальная фаза тау-цитоскелетной патологии, связанной с болезнью Альцгеймера (БА).Brain Pathol 26, 371–386.
[60]
Heneka MT , Карсон MJ , Эль-Хури Дж. , Landreth GE , Brosseron F , Файнштейн Д.Л. , Джейкобс AH , Wyss-Coray T , Виторика Дж. , Рансохофф Р.М. (2015) Нейровоспаление при болезни Альцгеймера. Lancet Neurol 14, 388–405.
[61]
Перри В.Х. , Николл Дж. , Холмс С (2010) Микроглия при нейродегенеративных заболеваниях. Nat Rev Neurol 6, 193–201.
[62]
Franco-Bocanegra DK , Маколи С , Николл Дж. , Boche D (2019) Молекулярные механизмы подвижности микроглии: изменения при старении и болезнь Альцгеймера. Ячейки 8, 639.
[63]
Wegiel J , Вишневски H (1990) Комплекс микроглиальных клеток и амилоидной звезды в трехмерной реконструкции. Acta Neuropathol 81, 116–124.
[64]
Маккензи И.Р. , Хао Ц , Munoz DG (1995) Роль микроглии в образовании старческих бляшек.Neurobiol Aging 16, 797–804.
[65]
ДеВитт Д.А. , Перри Джи , Коэн М , Доллер C , Серебряный J (1998) Астроциты регулируют микроглиальный фагоцитоз ядер старческих бляшек при болезни Альцгеймера. Exp Neurol 149, 329–340.
[66]
Мейер-Люманн М , Спайерс-Джонс, Т.Л. , Prada C , Гарсия-Аллоза М , Де Калиньон А , Розкалне А , Koenigsknecht-Talboo J , Хольцман Д.М. , Bacskai BJ , Хайман БТ (2008) Быстрое появление и местная токсичность бляшек амилоида-β на мышиной модели болезни Альцгеймера.Природа 451, 720–724.
[67]
Конделло С , Юань П , Schain A , Груцендлер Дж. (2015) Микроглия представляет собой барьер, который предотвращает нейротоксические протофибриллярные горячие точки Aβ42 вокруг бляшек. Nat Commun 6, 6176.
[68]
Болмонт Т , Haiss F , Эйке Д. , Радде Р , Матис CA , Klunk WE , Kohsaka S , Джакер М , Calhoun ME (2008) Динамика взаимодействия микроглии / амилоида указывает на роль в поддержании бляшек.J Neurosci 28, 4283–4292.
[69]
Franco-Bocanegra DK , Джордж Б , Lau LC , Холмс С , Николл Дж. , Boche D (2019) Подвижность микроглии при болезни Альцгеймера и после иммунотерапии Aβ42: посмертное исследование на людях. Acta Neuropathol Commun 7, 174.
[70]
Акияма Х , Баргер С , Барнум С , Брэдт Б. , Бауэр Дж. , Коул GM , Cooper NR , Eikelenboom P , Эммерлинг М , Фибих Б.Л. (2000) Воспаление и болезнь Альцгеймера.Neurobiol Aging 21, 383–421.
[71]
Kunkle BW , Grenier-Boley B , Sims R , Bis JC , Damotte V , Naj AC , Боланд А , Вронская М , ван дер Ли SJ , Амли-Вольф А (2019) Генетический метаанализ диагностированной болезни Альцгеймера определяет новые локусы риска и затрагивает Aβ, тау-белок, иммунитет и процессинг липидов. Нат Генет 51, 414–430.
[72]
Ламберт Дж.С. , Ибрагим-Вербаас CA , Гарольд Д. , Naj AC , Sims R , Белленгес C , Июн G , ДеСтефано А.Л. , Bis JC , Бичем GW (2013) Мета-анализ 74 046 человек выявил 11 новых локусов восприимчивости к болезни Альцгеймера.Нат Жене 45, 1452–1458.
[73]
Холлингворт П. , Гарольд Д. , Sims R , Герриш А , Ламберт Дж.С. , Карраскильо ММ , Авраам Р , Хамшер М.Л. , Pahwa JS , Москвина В (2011) Общие варианты ABCA7, MS4A6A / MS4A4E, EPHA1, CD33 и CD2AP связаны с болезнью Альцгеймера. Нат Жене 43, 429–435.
[74]
Геррейро Р. , Войтас А , Бюстгальтеры J , Карраскильо М , Рогаева Е , Majounie E , Кручага С , Сасси С , Kauwe JS , Юнкин С (2013) Варианты TREM2 при болезни Альцгеймера.N Engl J Med 368, 117–127.
[75]
Strittmatter WJ , Сондерс А.М. , Шмехель Д. , Перичак-Вэнс М , Энгильд Дж. , Salvesen GS , Розы AD (1993) Аполипопротеин E: высокая авидность связывания с бета-амилоидом и повышенная частота аллеля типа 4 при семейной болезни Альцгеймера с поздним началом. Proc Natl Acad Sci U S A 90, 1977–1981.
[76]
Йонссон Т , Стефанссон Х , Стейнберг С , Jonsdottir I , Йонссон П.В. , Снаедал Дж. , Бьорнссон С. , Huttenlocher J , Леви А.И. , Ла Дж. Дж. (2013) Вариант TREM2, связанный с риском болезни Альцгеймера.N Engl J Med 368, 107–116.
[77]
Бондарев В , Mountjoy CQ , Рот М (1982) Утрата нейронов, из которых происходит адренергическая проекция коры головного мозга (ceruleus ядра) при старческом слабоумие. Неврология 32, 164–168.
[78]
Немецкий округ Колумбия , Manaye KF , Белый CL , Вудворд диджей , Макинтайр DD , Смит В.К. , Калария РН , Манн Д. (1992) Паттерны потери клеток голубого пятна, специфичные для болезней.Энн Нейрол 32, 667–676.
[79]
Hoogendijk WJ , Пул CW , Troost D , van Zwieten E , Swaab DF (1995) Морфометрия голубого пятна с помощью анализатора изображений при болезни Альцгеймера, Паркинсона и боковом амиотрофическом склерозе. Мозг 118 (Pt 1), 131–143.
[80]
Иверсен Л , Россор М , Рейнольдс Дж. , Hills R , Рот М , Mountjoy C , Foote S , Моррисон Дж. , Блум Ф (1983) Потеря пигментированных дофамин-β-гидроксилазоположительных клеток из голубого пятна при старческом слабоумие типа Альцгеймера.Neurosci Lett 39, 95–100.
[81]
Манн Д. , Линкольн Дж. , Йейтс П , Штамп J , Toper S (1980) Изменения в моноаминсодержащих нейронах ЦНС человека при старческом слабоумие. Br J Psychiatry 136, 533–541.
[82]
Кемппайнен Н , Röyttä M , Коллан И , Ма С , Hinkka S , Ринне Дж (2002) Беспристрастные морфологические измерения не показывают потери нейронов в черной субстанции при болезни Альцгеймера.Acta Neuropathol 103, 43–47.
[83]
Заров C , Lyness SA , Мортимер Дж. , Чуйский ХК (2003) Потеря нейронов больше в голубом пятне, чем в базальном ядре и черной субстанции при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. Arch Neurol 60, 337–341.
[84]
Бондарев В , Mountjoy C , Рот М , Россор М , Иверсен Л , Рейнольдс Дж. , Хаузер Д. (1987) Дегенерация нейронов в голубом пятне и корковые корреляты болезни Альцгеймера.Alzheimer Dis Assoc Disord 1, 256–262.
[85]
Арендт Т , Брюкнер МК , Моравски М , Jäger C , Герц HJ (2015) Ранняя потеря нейронов при болезни Альцгеймера: кортикальный или подкорковый? Acta Neuropathol Commun 3, 10.
[86]
Марцинюк Б , Манн Д. , Йейтс П (1986) Потеря нервных клеток из голубого пятна при болезни Альцгеймера определяется топографически. Neurosci Lett 64, 247–252.
[87]
Цвейг Р.М. , Росс Калифорния , Hedreen JC , Стил С. , Cardillo JE , Белый дом PJ , Фольштейн М.Ф. , Цена DL (1988) Невропатология аминергических ядер при болезни Альцгеймера. Ann Neurol 24, 233–242.
[88]
Чан-Палай V , Асан Э (1989) Изменения в катехоламиновых нейронах голубого пятна при старческой деменции типа Альцгеймера и при болезни Паркинсона с деменцией и депрессией и без них.J Comp Neurol 287, 373–392.
[89]
Браак Н , Браак Э (1995) Определение стадии нейрофибриллярных изменений, связанных с болезнью Альцгеймера. Neurobiol Aging 16, 271–278.
[90]
Браак Н , Del Tredici K (2011) Патологический процесс, лежащий в основе болезни Альцгеймера у лиц моложе тридцати лет. Acta Neuropathol 121, 171–181.
[91]
Георгий Ф.С. , Рыскалин Л , Руффоли Р , Biagioni F , Лиманаки Ф , Ферруччи М , Бушети CL , Bonuccelli U , Форнаи Ф (2017) Нейроанатомия ретикулярного ядра locus coeruleus при болезни Альцгеймера.Передний Нейроанат 11, 80.
[92]
Немецкий D , Белый Cr , Спаркмен Д (1987) болезнь Альцгеймера: нейрофибриллярные клубки в ядрах, которые проецируются на кору головного мозга. Неврология 21, 305–312.
[93]
Grudzien A , Шоу П , Вайнтрауб С , Bigio E , Маш DC , Месулам ММ (2007) Нейрофибриллярная дегенерация голубого пятна при старении, умеренных когнитивных нарушениях и ранней болезни Альцгеймера.Neurobiol Aging 28, 327–335.
[94]
Попытки J , Томас А , Джеллингер К (2012) Корреляция между корковой и подкорковой патологией тау-белка. Neuropathol Appl Neurobiol 38, 582–590.
[95]
Pamphlett R (2014) Поглощение токсичных веществ окружающей среды голубым пятном: потенциальный триггер нейродегенеративных, демиелинизирующих и психических расстройств. Med Hypotheses 82, 97–104.
[96]
Pamphlett R , Еврей СК (2013) Поглощение неорганической ртути голубым локусом человека и кортикомоторными нейронами: последствия для бокового амиотрофического склероза. Acta Neuropathol Commun 1, 13.
[97]
Адольфссон Р , Gottfries C , Roos B , Винблад Б (1979) Изменения катехоламинов головного мозга у пациентов с деменцией типа Альцгеймера. Br J Psychiatry 135, 216–223.
[98]
Мэтьюз К.Л. , Чен CP-H , Esiri MM , Кин Дж. , Minger SL , Фрэнсис PT (2002) Норадренергические изменения, агрессивное поведение и когнитивные способности у пациентов с деменцией. Биол Психиатрия 51, 407–416.
[99]
Назарали А.Дж. , Рейнольдс GP (1992) Нейромедиаторы моноаминов и их метаболиты в областях мозга при болезни Альцгеймера: посмертное исследование. Cell Mol Neurobiol 12, 581–587.
[100]
Кросс AJ , Ворона TJ , Перри Е.К. , Перри Р.Х. , Благословенный G , Томлинсон BE (1981) Снижение активности дофамин-бета-гидроксилазы при болезни Альцгеймера. Br Med J 282, 93–94.
[101]
Манн Д. , Йейтс П , Хоукс Дж. (1982) Норадренергическая система при болезни Альцгеймера и мультиинфарктной деменции. J Neurol Neurosurg Psychiatry 45, 113–119.
[102]
Гуляс Б , Брокшнидер D , Nag S , Павлова Е , Kása P , Беличай З , Légrádi Á , Гуля К , Тиле А , Дыркс Т (2010) Радиолиганд переносчика норэпинефрина (NET) (S, S) — [18F] FMeNER-D2 показывает значительное снижение плотности NET в головном мозге человека при болезни Альцгеймера: посмертное авторадиографическое исследование.Neurochem Int 56, 789–798.
[103]
Пиллет L-E , Таккола С , Котони Дж. , Тириз Х , Андре К. , Verpillot R (2020) Корреляция между когнитивными функциями и уровнем норадреналина в плазме при болезни Альцгеймера: потенциальный новый маркер развития болезни в крови. Перевод Психиатрия 10, 1–10.
[104]
Искры DL , ДеКоски СТ , Markesbery WR (1988) Болезнь Альцгеймера: амино-холинергические изменения в гипоталамусе.Arch Neurol 45, 994–999.
[105]
Палмер А , Фрэнсис П. , Bowen D , Бентон Дж. , Нири Д , Манн Д. , Сноуден Дж. (1987) Катехоламинергические нейроны оценивали до смерти при болезни Альцгеймера. Brain Res 414, 365–375.
[106]
Hoogendijk WJ , Feenstra MG , Боттерблом MH , Gilhuis J , Sommer IE , Камфорст W , Eikelenboom P , Swaab DF (1999) Повышенная активность выживших нейронов locus ceruleus при болезни Альцгеймера.Энн Нейрол 45, 82–91.
[107]
Herrmann N , Lanctôt KL , Хан Л.Р. (2004) Роль норадреналина в поведенческих и психологических симптомах деменции. J. Neuropsychiatry Clin Neurosci 16, 261–276.
[108]
Prettyman R , Bitsios P , Сабади Э (1997) Изменение размера зрачков и рефлексов темноты и света при болезни Альцгеймера. J Neurol Neurosurg Psychiatry 62, 665–668.
[109]
Wauson EM , Dbouk HA , Ghosh AB , Cobb MH (2014) G-белковые рецепторы и регуляция аутофагии. Тенденции Endocrinol Metab 25, 274–282.
[110]
Heneka MT , Надриньи Ф , Regen T , Мартинес-Эрнандес А , Думитреску-Озимек Л , Terwel D , Джарданхази-Куруц Д , Уолтер Дж. , Кирхгоф Ф , Hanisch U-K (2010) Locus ceruleus контролирует патологию болезни Альцгеймера, модулируя функции микроглии с помощью норадреналина.Proc Natl Acad Sci U S. A 107, 6058–6063.
[111]
Лю X , Йе К , Вайншенкер Д (2015) Норэпинефрин защищает от токсичности амилоида-β через TrkB. J. Alzheimers Dis. 44, 251–260.
[112]
Считает SE , Муфсон Э.Дж. (2010) Активация нейротрофических путей норадреналином защищает от нейрональной амилоидной токсичности. Журнал Neurochem 113, 649–660.
[113]
Castren E , Thoenen H , Линдхольм Д. (1995) Мессенджер РНК нейротрофического фактора головного мозга экспрессируется в перегородке, гипоталамусе и в адренергических ядрах ствола мозга взрослых крыс и увеличивается за счет осмотической стимуляции в паравентрикулярном ядре.Неврология 64, 71–80.
[114]
Heneka MT , Гаврилюк В , Landreth GE , O’Banion MK , Вайнберг Г , Файнштейн Д.Л. (2003) Норадренергическое истощение увеличивает воспалительные реакции в головном мозге: влияние на экспрессию IkappaB и HSP70. Журнал Neurochem 85, 387–398.
[115]
Фоллеса П , Biggio F , Горини Г. , Кария С , Талани Г , Dazzi L , Пулигхедду М , Марросу Ф , Biggio G (2007) Стимуляция блуждающего нерва увеличивает концентрацию норадреналина и экспрессию генов BDNF и bFGF в головном мозге крысы.Brain Res 1179, 28–34.
[116]
Торрес-Санчес С , Перес-Кабальеро Л. , Mico JA , Celada P , Berrocoso E (2018) Эффект глубокой стимуляции вентромедиальной префронтальной коры мозга на норадренергическую систему у крыс. Brain Stimul 11, 222–230.
[117]
Рорабо Дж. М. , Чалермпаланупап Т , Botz-Zapp CA , Фу ВМ , Лембек Н.А. , Коэн Р.М. , Вайншенкер Д (2017) Активация хемогенетического локуса голубого цвета восстанавливает обратное обучение на крысиной модели болезни Альцгеймера.Мозг 140, 3023–3038.
[118]
Келли СК , McKay EC , Beck JS , Кольер TJ , Дорранс А.М. , Считает SE (2019) Дегенерация голубого пятна вызывает патологию сосудов переднего мозга в модели болезни Альцгеймера у трансгенных крыс. J. Alzheimers Dis. 70, 371–388.
[119]
Гудман А.М. , Лангнер Б.М. , Джексон Н , Alex C , McMahon LL (2021) Повышенная функция β-адренергических рецепторов гиппокампа стимулирует синаптическую потенциацию и поддерживает обучение и память в модели крыс TgF344-AD во время продромальной болезни Альцгеймера.J. Neurosci 41, 5747–5761.
[120]
Лю Л , Луо С , Цзэн Л , Ван В , Юань L , Цзянь Икс (2013) Дегенеративные изменения в норадренергических нейронах голубого пятна при болезни Альцгеймера. Neural Regen Res 8, 2249–2255.
[121]
О’Нил Дж. , Мутон PR , Тизаби Й , Оттингер М.А. , Lei D-L , Ingram DK , Manaye KF (2007) Потеря катехоламинергических нейронов в голубом пятне у старых самок мышей dtg APP / PS1.J Chem Neuroanat 34, 102–107.
[122]
Калинин С , Полак ПЭ , Lin SX , Сахаркар А.Дж. , Панди СК , Файнштейн Д.Л. (2012) Предшественник норадреналина L-DOPS снижает патологию на мышиной модели болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging 33, 1651–1663.
[123]
Guérin D , Саке J , Mandairon N , Журдан Ф , Дидье А (2009) Ранняя дегенерация голубого пятна и обонятельные дисфункции у мышей Tg2576.Neurobiol Aging 30, 272–283.
[124]
Немецкий округ Колумбия , Нельсон О , Лян Ф , Лян CL , Игры D (2005) Модель болезни Альцгеймера на мышах PDAPP: сокращение нейронов Locus coeruleus. J Comp Neurol 492, 469–476.
[125]
Джарданхази-Куруц Д , Куммер МП , Terwel D , Фогель К , Дыркс Т , Тиле А , Heneka MT (2010) Индуцированная дегенерация LC у трансгенных мышей APP / PS1 ускоряет ранний церебральный амилоидоз и когнитивные нарушения.Neurochem Int 57, 375–382.
[126]
Heneka MT , Раманатан М , Джейкобс AH , Думитреску-Озимек Л , Билькей-Горзо А , Дебейр Т , Састре М , Галлдикс Н , Циммер А , Hoehn M (2006) Дегенерация Locus ceruleus способствует патогенезу болезни Альцгеймера у трансгенных мышей — белка-предшественника амилоида 23. J. Neurosci 26, 1343–1354.
[127]
Калинин С , Гаврилюк В , Полак ПЭ , Вассер Р , Чжао Дж , Heneka MT , Файнштейн Д.Л. (2007) Дефицит норадреналина в головном мозге увеличивает количество β-амилоидных бляшек на животной модели болезни Альцгеймера.Neurobiol Aging 28, 1206–1214.
[128]
Чалермпаланупап Т , Schroeder JP , Рорабо Дж. М. , Liles LC , Ла Дж. Дж. , Леви А.И. , Вайншенкер Д (2018) Удаление Locus coeruleus усугубляет когнитивный дефицит, невропатологию и летальность у трансгенных мышей P301S tau. J Neurosci 38, 74–92.
[129]
Хаммершмидт Т , Куммер МП , Terwel D , Мартинес А , Gorji A , Папе H-C , Роммельфангер KS , Schroeder JP , Stoll M , Шульце Дж. (2013) Избирательная потеря норадреналина усугубляет раннюю когнитивную дисфункцию и синаптический дефицит у мышей APP / PS1.Biol Psychiatry 73, 454–463.
[130]
Куммер МП , Хаммершмидт Т , Мартинес А , Terwel D , Эйхеле Дж. , Виттен А , Фигура S , Stoll M , Шварц С , Папе H-C (2014) Делеция Ear2 вызывает дефицит памяти и обучения у мышей APP / PS1. J Neurosci 34, 8845–8854.
[131]
Чалермпаланупап Т , Kinkead B , Ху ВТ , Куммер МП , Хаммершмидт Т , Heneka MT , Вайншенкер Д , Леви А.И. (2013) Ориентация на норэпинефрин при легких когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера.Alzheimers Res Ther 5, 21.
[132]
Калинин С , Файнштейн Д.Л. , Xu HL , Huesa G , Пеллигрино Д.А. , Galea E (2006) Дегенерация норадренергических волокон из голубого пятна вызывает дезорганизацию плотных соединений в головном мозге крысы. Eur J Neurosci 24, 3393–3400.
[133]
Барду I , Kaercher RM , Братья HM , Хопп СК , Ройер С , Венк ГЛ (2014) Возраст и продолжительность воспалительной среды по-разному влияют на нейроиммунный ответ и катехоламинергические нейроны в среднем мозге и стволе мозга.Neurobiol Aging 35, 1065–1073.
[134]
Эванс А.К. , Ардестани П.М. , Йи Б , Park HH , Лам РК , Шамлу М (2020) Антагонизм к бета-адренорецепторам является провоспалительным и усугубляет нейровоспаление на мышиной модели болезни Альцгеймера. Нейробиол Дис 146, 105089.
[135]
Kong Y , Руан Л , Цянь Л , Лю X , Le Y (2010) Норэпинефрин способствует поглощению микроглией и разложению амилоидного β-пептида за счет активации рецептора формилпептида 2 мыши и индукции фермента, разлагающего инсулин.J. Neurosci 30, 11848–11857.
[136]
Зульцер Д. , Кэссиди С , Horga G , Кан UJ , Fahn S , Казелла L , Pezzoli G , Лэнгли Дж. , Ху XP , Zucca FA (2018) Обнаружение нейромеланина с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) и его перспективы в качестве биомаркера болезни Паркинсона. NPJ Parkinsons Dis 4, 1–13.
[137]
Зульцер Д. , Богулавский Ж , Ларсен К.Е. , Behr G , Каратекин Э , Kleinman MH , Turro N , Кранц Д. , Эдвардс RH , Грин Л.А. (2000) Биосинтез нейромеланина управляется избытком цитозольных катехоламинов, которые не накапливаются синаптическими пузырьками.Proc Natl Acad Sci U S A 97, 11869–11874.
[138]
Хайнинг Р.Л. , Ахат-Мендес К (2017) Нейромеланин, одна из самых недооцененных молекул в современной медицине, не является зрителем. Neural Regen Res 12, 372–375.
[139]
Zucca FA , Vanna R , Cupaioli FA , Bellei C , Де Пальма А , Ди Сильвестр Д , Маури П. , Грасси С , Prinetti A , Казелла L (2018) Органеллы нейромеланина — это специализированные автолизосомы, которые накапливают нерасщепленные белки и липиды в стареющем мозге человека и, вероятно, вовлечены в болезнь Паркинсона.NPJ Parkinsons Dis 4, 1–23.
[140]
Fedorow H , Tribl F , Хэллидей Джи , Герлах М , Ридерер П , Двойной K (2005) Нейромеланин в дофаминовых нейронах человека: сравнение с периферическими меланинами и отношение к болезни Паркинсона. Прог Нейробиол 75, 109–124.
[141]
Хэллидей Джи , Fedorow H , Рикерт С , Герлах М , Ридерер П , Двойной K (2006) Доказательства конкретных фаз в развитии нейромеланина человека.Журнал Neural Transm 113, 721–728.
[142]
Немецкий округ Колумбия , Bowden DM (1975) Locus ceruleus у макака-резуса (Macaca mulatta): комбинированная гистохимическая флуоресценция, исследование Ниссля и серебра. J Comp Neurol 161, 19–29.
[143]
Двойной K , Дедов В , Fedorow H , Чайник E , Хэллидей Джи , Гарнер Б , Brunk U (2008) Сравнительная биология нейромеланина и липофусцина в мозге человека.Cell Mol Life Sci 65, 1669–1682.
[144]
Barden H , Левин С (1983) Гистохимические наблюдения за меланином мозга грызунов. Brain Res Bull 10, 847–851.
[145]
Марсден С (1961) Пигментация черного вещества ядра млекопитающих. Журнал Анат 95, 256–261.
[146]
Карбалло-Карбахал I , Лагуна А , Ромеро-Хименес Дж. , Куадрос Т , Bové J , Мартинес-Висенте М , Родитель А , Гонсалес-Сепульведа М , Peñuelas N , Торра А (2019) Сверхэкспрессия тирозиназы в головном мозге влияет на возрастное производство нейромеланина в патогенезе болезни Паркинсона.Nat Commun 10, 973.
[147]
Зекка Л , Стропполо А , Гатти А , Tampellini D , Тоскани М , Галлорини М , Джавери Дж. , Arosio P , Santambrogio P , Фариелло Р.Г. (2004) Роль молекул железа и меди в уязвимости нейронов голубого пятна и черной субстанции во время старения. Proc Natl Acad Sci U S. A 101, 9843–9848.
[148]
Зекка Л , Зукка Ф , Альбертини А , Риццио Э , Fariello R (2006) Предполагаемая двойная роль нейромеланина в патогенезе болезни Паркинсона.Неврология 67, S8 – S11.
[149]
Фенихель GM , Базелон М (1968) Исследования нейромеланина: II. Меланин в стволах мозга младенцев и детей. Неврология 18, 817–820.
[150]
Зекка Л , Fariello R , Ридерер П , Зульцер Д. , Гатти А , Tampellini D (2002) Абсолютная концентрация черного нейромеланина, определенная новым чувствительным методом, увеличивается на протяжении всей жизни и резко снижается при болезни Паркинсона.FEBS Lett 510, 216–220.
[151]
Ward RJ , Zucca FA , Duyn JH , Crichton RR , Зекка Л (2014) Роль железа в старении мозга и нейродегенеративных расстройствах. Lancet Neurol 13, 1045–1060.
[152]
Пляж ТГ , Сью Л.И. , Уокер Д.Г. , Lue LF , Коннор ди-джей , Caviness JN , Саббаг, Миннесота , Адлер СН (2007) Выраженная микроглиальная реакция у нормального стареющего черного вещества человека: корреляция с отложениями пигмента нейромеланина вне нейронов.Acta Neuropathol 114, 419–424.
[153]
Чжан В , Филлипс К , Wielgus AR , Лю Дж , Альбертини А , Zucca FA , Фауст Р , Цянь С.Ю. , Миллер Д.С. , Chignell CF (2011) Нейромеланин активирует микроглию и вызывает дегенерацию дофаминергических нейронов: последствия для прогрессирования болезни Паркинсона. Neurotox Res 19, 63–72.
[154]
Wilms H , Rosenstiel P , Сиверс Дж. , Deuschl G , Зекка Л , Люциус Р (2003) Активация микроглии нейромеланином человека зависит от NF-κB и включает протеинкиназу, активируемую митогеном p38: последствия для болезни Паркинсона.FASEB J 17, 500–502.
[155]
Зекка Л , Wilms H , Гейк С , Claasen J-H , Бранденбург L-O , Holzknecht C , Паницца МЛ , Zucca FA , Deuschl G , Сиверс Дж. (2008) Человеческий нейромеланин вызывает нейровоспаление и нейродегенерацию в черной субстанции крыс: последствия для болезни Паркинсона. Acta Neuropathol 116, 47–55.
[156]
Трухильо П. , Саммерс ЧП , Ferrari E , Zucca FA , Стурини М , Майнарди LT , Cerutti S , Смит АК , Smith SA , Зекка Л (2017) Контрастные механизмы, связанные с нейромеланином-МРТ.Magn Reson Med 78, 1790–1800.
[157]
Енох WS , Петерик П , Богданова А , Mohr U , Weissleder R (1997) Удаление парамагнитных металлов меланином: МРТ. Радиология 204, 417–423.
[158]
Керен Н.И. , Taheri S , Вазей Э.М. , Морган PS , Гранхольм A-CE , Астон-Джонс GS , Эккерт М.А. (2015) Гистологическая валидация контрастирования МРТ locus coeruleus в посмертной ткани.Neuroimage 113, 235–245.
[159]
Сасаки М , Шибата Э , Тохьяма К. , Такахаши Дж. , Otsuka K , Цучия К. , Такахаши С. , Эхара С , Тераяма Й , Сакаи А (2006) Нейромеланиновая магнитно-резонансная томография голубого пятна и черной субстанции при болезни Паркинсона. Нейроотчет 17, 1215–1218.
[160]
Шибата Э , Сасаки М , Тохьяма К. , Otsuka K , Эндох Дж , Тераяма Й , Сакаи А (2008) Использование нейромеланин-чувствительной МРТ для различения пациентов с шизофренией и депрессией и здоровых людей на основе изменений сигнала в черной субстанции и голубом пятне.Биол Психиатрия 64, 401–406.
[161]
Беттс MJ , Карденас-Бланко А , Кановски М , Джессен Ф , Düzel E (2017) In vivo Оценка МРТ голубого пятна человека вдоль его рострокаудальной протяженности у молодых и пожилых людей. Neuroimage 163, 150–159.
[162]
Шибата Э , Сасаки М , Тохьяма К. , Otsuka K , Сакаи А (2007) Снижение сигнала голубого пятна при депрессии при количественной магнитно-резонансной томографии нейромеланина.Нейроотчет 18, 415–418.
[163]
Клеветт Д.В. , Ли ТХ , Озеленение S , Понцио А , Маргалит Э , Mather M (2016) Нейромеланин отмечает точку: определение биомаркера голубого пятна когнитивного резерва при здоровом старении. Neurobiol Aging 37, 117–126.
[164]
Такахаши Дж. , Шибата Т , Сасаки М , Кудо М , Яндзава Х , Обара С , Кудо К , Ито К , Ямасита Ф , Тераяма Й (2015) Обнаружение изменений в голубом пятне у пациентов с легкими когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера: Т1-взвешенное изображение с быстрым спин-эхо с высоким разрешением.Гериатр Геронтол Инт 15, 334–340.
[165]
Дордевич М , Мюллер-Фотти А , Мюллер П. , Шмикер М , Кауфманн Дж. , Мюллер Н. (2018) Стр.51. Оптимальное пороговое значение для отношения интенсивности LC к мосту в качестве клинического биомаркера AD: пилотное исследование. Clin Neurophysiol 129, e87.
[166]
Лю KY , Мариятта Ф , Hämmerer D , Акоста-Кабронеро Дж. , Düzel E , Говард Р.Дж. (2017) Магнитно-резонансная томография голубого пятна человека: систематический обзор.Neurosci Biobehav Rev 83, 325–355.
[167]
Керен Н.И. , Лозар CT , Харрис KC , Морган PS , Эккерт М.А. (2009) In vivo картирование локуса голубого цвета человека. Neuroimage 47, 1261–1267.
[168]
Чен XC , Huddleston DE , Лэнгли Дж. , Ан С , Барнум CJ , Фактор SA , Леви А.И. , Ху XP (2014) Одновременная визуализация голубого пятна и черной субстанции с использованием количественного метода МРТ нейромеланина.Магнитно-резонансная томография 32, 1301–1306.
[169]
Sclocco R , Бейснер Ф , Bianciardi M , Полимени JR , Нападов V (2018) Проблемы и возможности нейровизуализации ствола мозга с помощью МРТ сверхвысокого поля. Neuroimage 168, 412–426.
[170]
Лэнгли Дж. , Huddleston DE , Лю СиДжей , Ху Х (2017) Воспроизводимость изображений голубого пятна и черной субстанции с помощью чувствительной к нейромеланину МРТ.Magn Reson Mater Phy 30, 121–125.
[171]
Шибата Э , Сасаки М , Эхара С , Otsuka K , Сакаи А , Тохьяма К. , Канбара Й (2006) Возрастные изменения в голубом пятне на магнитно-резонансной томографии нейромеланина при 3 Тесла. Magn Reson Med Sci 5, 197–200.
[172]
Isaias IU , Трухильо П. , Саммерс П , Маротта Джи , Майнарди L , Pezzoli G , Зекка Л , Коста А , Попеску Б.О. , Camicioli R (2016) Визуализация нейромеланина и дофаминергическая потеря при болезни Паркинсона.Front Aging Neurosci 8, 1–12.
[173]
Накане Т , Нихаши Т , Kawai H , Наганава С (2008) Визуализация нейромеланина в черной субстанции и голубом пятне при 1,5 Тл с использованием 3D-градиентной эхо-последовательности с контрастом переноса намагниченности. Magn Reson Med Sci 7, 205–210.
[174]
Тунг CS , Угедо Л , Гренхофф Дж. , Энгберг Г , Свенссон Т (1989) Периферическая индукция импульсного возбуждения в нейронах голубого пятна никотином, опосредованным возбуждающими аминокислотами.Synapse 4, 313–318.
[175]
Лю KY , Акоста-Кабронеро Дж. , Карденас-Бланко А , Ссуда C , Берри Эй Джей , Беттс MJ , Киевит РА , Хенсон Р.Н. , Düzel E , Говард Р (2019) In vivo визуализация возрастных различий голубого пятна. Neurobiol Aging 74, 101–111.
[176]
Даль MJ , Mather M , Düzel S , Bodammer NC , Lindenberger U , Kühn S , Веркле-Бергнер М (2019) Целостность Rostral locus coeruleus связана с улучшением показателей памяти у пожилых людей.Nat Hum Behav 3, 1203–1214.
[177]
Hämmerer D , Каллаган М.Ф. , Хопкинс А , Kosciessa J , Беттс М , Карденас-Бланко А , Кановски М , Weiskopf N , Даян П , Долан Р.Дж. (2018) Целостность Locus coeruleus в пожилом возрасте выборочно связана с воспоминаниями, связанными с существенными негативными событиями. Proc Natl Acad Sci U S. A 115, 2228–2233.
[178]
Castellanos G , Фернандес-Сеара MA , Лоренцо-Бетанкор О , Ортега-Куберо С , Puigvert M , Уранга Дж , Видоррета М , Иригойен Дж. , Лоренцо Э , Муньос-Баррутия А , Ортис-де-Солорзано C , Пастор П. , Пастор М.А. (2015) Автоматическая визуализация нейромеланина как диагностический биомаркер болезни Паркинсона.Mov Disord 30, 945–952.
[179]
Schwarz ST , Риттман Т. , Gontu V , Морган PS , Bajaj N , Ауэр ДП (2011) T1-взвешенная МРТ показывает стадийно-зависимую потерю сигнала от черной субстанции при болезни Паркинсона. Mov Disord 26, 1633–1638.
[180]
Миёси Ф , Огава Т , Китао Си , Китайма М , Шинохара Y , Такасуги М , Fujii S , Каминоу Т. (2013) Оценка болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера с использованием МРТ нейромеланина и сцинтиграфии с 123I-метайодобензилгуанидином.Am J Neuroradiol 34, 2113–2118.
[181]
Китао С , Мацусуэ Э , Fujii S , Миёси Ф , Каминоу Т. , Като С , Ито Х , Огава Т (2013) Корреляция между патологией и МРТ нейромеланином при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви. Нейрорадиология 55, 947–953.
[182]
Датт С , Ли И , Mather M , Нация DA , Инициатива AsDN (2020) Объемная целостность ствола мозга при доклинической и продромальной болезни Альцгеймера.J. Alzheimers Dis. 77, 1579–1594.
[183]
Оливьери П , Лагард Дж. , Lehericy S , Valabrègue R , Мишель А , Macé P , Кайе Ф , Жерве П , Боттлендер М , Саразин М (2019) Раннее изменение голубого пятна при фенотипических вариантах болезни Альцгеймера. Энн Клин Перевод Нейрол 6, 1345–1351.
[184]
Hou RH , Beardmore R , Холмс С , Осмонд С , Дарекар А (2021) Исследование дегенерации голубого пятна при болезни Альцгеймера методом случай-контроль.Eur Neuropsychopharmacol 43, 153–159.
[185]
Беттс MJ , Карденас-Бланко А , Кановски М , Spottke A , Тейпель SJ , Килиман I , Джессен Ф , Düzel E (2019) Контрастность МРТ Locus coeruleus снижается при деменции при болезни Альцгеймера и коррелирует с уровнями Aβ в спинномозговой жидкости. Alzheimers Dement (Amst) 11, 281–285.
Проекции Locus coeruleus-CA1 участвуют в индуцированной хроническим депрессивным стрессом уязвимости гиппокампа к временной глобальной ишемии
1.
Easton, J. D. et al. Определение и оценка транзиторной ишемической атаки: научное заявление для медицинских работников от Совета по инсульту Американской кардиологической ассоциации / Американской ассоциации по инсульту; Совет по сердечно-сосудистой хирургии и анестезии; Совет по сердечно-сосудистой радиологии и интервенции; Совет по уходу за сердечно-сосудистыми заболеваниями; и Междисциплинарный совет по заболеваниям периферических сосудов. Американская академия неврологии подтверждает ценность этого утверждения как учебного пособия для неврологов. Инсульт 40 , 2276–2293 (2009).
Артикул Google ученый
2.
Кирино Т. Отсроченная гибель нейронов в гиппокампе песчанок после ишемии. Brain Res. 239 , 57–69 (1982).
CAS Статья Google ученый
3.
Pulsinelli, W. A., Brierley, J. B. & Plum, F. Временной профиль нейронального повреждения в модели преходящей ишемии переднего мозга. Ann. Neurol. 11 , 491–498 (1982).
CAS Статья Google ученый
4.
Блок, F. Глобальная ишемия и поведенческие нарушения. Прог. Neurobiol. 58 , 279–295 (1999).
CAS Статья Google ученый
5.
Нусбаум М. П., Блитц Д. М. и Мардер Э. Функциональные последствия совместной передачи нейропептидов и малых молекул. Нат. Rev. Neurosci. 18 , 389–403 (2017).
CAS Статья Google ученый
6.
Кесслер Р. и Бромет Э. Дж. Эпидемиология депрессии в разных культурах. Annu Rev. Public Health 34 , 119–138 (2013).
Артикул Google ученый
7.
Паолуччи С. Эпидемиология и лечение постинсультной депрессии. Neuropsychiatr. Дис. Относиться. 4 , 145–154 (2008).
Артикул Google ученый
8.
Пан, А., Сан, К., Окереке, О. И., Рексроде, К. М. и Ху, Ф. Б. Депрессия и риск заболеваемости и смертности от инсульта: метаанализ и систематический обзор. J. Am. Med. Доц. 306 , 1241–1249 (2011).
CAS Статья Google ученый
9.
Донг, Дж. Й., Чжан, Ю. Х., Тонг, Дж. И Цинь, Л. К. Депрессия и риск инсульта: метаанализ проспективных исследований. Инсульт 43 , 32–37 (2012).
Артикул Google ученый
10.
Van der Kooy, K. et al. Депрессия и риск сердечно-сосудистых заболеваний: систематический обзор и метаанализ. Int J. Geriatr. Психиатрия 22 , 613–626 (2007).
объявлений Статья Google ученый
11.
Gilsanz P., et al. Изменения депрессивных симптомов и частота первого инсульта среди взрослых людей среднего и старшего возраста в США. J. Am. Сердечная ассоциация . 4 , e001923 (2015).
12.
Джойнт К. Э., Веллан Д. Дж. И О’Коннор К. М. Депрессия и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы взаимодействия. Biol. Психиатрия 54 , 248–261 (2003).
Артикул Google ученый
13.
Ной П., Шлаттманн П., Шиллинг А. и Хартманн А. Цереброваскулярная реактивность при большой депрессии: пилотное исследование. Психосом. Med. 66 , 6–8 (2004).
Артикул Google ученый
14.
Наби, Х. и др. Траектории депрессивных эпизодов и гипертонии в течение 24 лет: проспективное когортное исследование Whitehall II. Гипертония 57 , 710–716 (2011).
CAS Статья Google ученый
15.
Wood, S. K. et al. Воспалительные факторы опосредуют уязвимость к депрессивно-подобному фенотипу, вызванному социальным стрессом, у крыс с пассивным копингом. Biol. Психиатрия 78 , 38–48 (2015).
CAS Статья Google ученый
16.
Берридж, К. В. и Уотерхаус, Б. Д. Голубое пятно-норадренергическая система: модуляция поведенческого состояния и когнитивные процессы, зависимые от состояния. Brain Res. Brain Res.Ред. 42 , 33–84 (2003).
Артикул Google ученый
17.
Carter, M. E. et al. Настройка возбуждения с оптогенетической модуляцией нейронов голубого пятна. Нат. Neurosci. 13 , 1526–1533 (2010).
CAS Статья Google ученый
18.
Hickey, L. et al. Оптоактивация нейронов голубого пятна вызывает двунаправленные изменения тепловой ноцицепции у крыс. J. Neurosci. 34 , 4148–4160 (2014).
CAS Статья Google ученый
19.
Flugge, G., van Kampen, M., Meyer, H. & Fuchs, E. Регуляция альфа2А и альфа2С-адренорецепторов в головном мозге: изменения альфа2А сохраняются после хронического стресса. Eur. J. Neurosci. 17 , 917–928 (2003).
CAS Статья Google ученый
20.
Morilak, D.A. et al. Роль мозгового норэпинефрина в поведенческой реакции на стресс. Прог. Neuropsychopharmacol. Биол. Психиатрия 29 , 1214–1224 (2005).
CAS Статья Google ученый
21.
Джордж С. А. и др. Изменение функции голубого пятна и норэпинефрина после однократного длительного стресса. Eur. J. Neurosci. 37 , 901–909 (2013).
Артикул Google ученый
22.
Валентино Р. Дж. И Ван Бокстаэле Э. Конвергентная регуляция активности голубого пятна как адаптивный ответ на стресс. Eur. J. Pharm. 583 , 194–203 (2008).
CAS Статья Google ученый
23.
Bingham, B. et al. Ранний подростковый возраст как критическое окно, в течение которого социальный стресс заметно меняет поведение и активность норадреналина в мозге. Нейропсихофармакология 36 , 896–909 (2011).
CAS Статья Google ученый
24.
Curtis, A. L., Leiser, S. C., Snyder, K. & Valentino, R. J. Стресс хищника задействует фактор высвобождения кортикотропина и опиоидные системы, чтобы изменить режим работы нейронов норэпинефрина голубого пятна. Нейрофармакология 62 , 1737–1745 (2012).
CAS Статья Google ученый
25.
Макколл Дж. Г. и др. Голубой глазок к базолатеральным норадренергическим выступам миндалины способствует поведению, подобному тревоге. eLife 6 , e18247 (2017).
26.
Ямасаки М. и Такеучи Т. Голубой локус и дофамин-зависимая консолидация памяти. Neural Plast. 2017 , 8602690 (2017).
Артикул Google ученый
27.
Кемпаду К.А., Мошаров Э.V., Choi, S.J., Sulzer, D. & Kandel, E.R. Высвобождение дофамина из голубого пятна в дорсальный гиппокамп способствует пространственному обучению и памяти. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , 14835–14840 (2016).
CAS Статья Google ученый
28.
Li, L. et al. Стресс ускоряет защитные реакции на появление у мышей и включает проекцию голубого пятна — верхний бугорок. Curr. Биол. 28 , 859–871 e855 (2018).
CAS Статья Google ученый
29.
Ye, M. et al. Дефицит канала TRPM2 предотвращает отложенное накопление Zn2 + в цитозоле и пирамидную гибель нейронов CA1 после временной глобальной ишемии. Cell Death Dis. 5 , e1541 (2014).
CAS Статья Google ученый
30.
Джива, Н.С., Гаррард, П. и Хейнсворт, А. Х. Экспериментальные модели сосудистой деменции и сосудистых когнитивных нарушений: систематический обзор. J. Neurochem. 115 , 814–828 (2010).
CAS Статья Google ученый
31.
Янг, Ю., Кимура-Охба, С., Томпсон, Дж. И Розенберг, Г. А. Модели сосудистых когнитивных нарушений на грызунах. Transl Stroke Res. 7 , 407–414 (2016).
CAS Статья Google ученый
32.
Флинн, Р. В., МакУолтер, Р. С. и Дони, А. С. Стоимость церебральной ишемии. Нейрофармакология 55 , 250–256 (2008).
CAS Статья Google ученый
33.
Chen, H. et al. Окислительный стресс при ишемическом повреждении головного мозга: механизмы гибели клеток и потенциальные молекулярные мишени для нейрозащиты. Антиоксид. Редокс-сигнал. 14 , 1505–1517 (2011).
CAS Статья Google ученый
34.
Ворхиз, К. В. и Уильямс, М. Т. Моррис, водный лабиринт: процедуры для оценки пространственных и связанных форм обучения и памяти. Нат. Protoc. 1 , 848–858 (2006).
Артикул Google ученый
35.
Wang, J., Liu, S., Fu, Y., Wang, J. H. & Lu, Y. Активация Cdk5 вызывает гибель клеток CA1 гиппокампа путем прямого фосфорилирования рецепторов NMDA. Нат. Neurosci. 6 , 1039–1047 (2003).
CAS Статья Google ученый
36.
Рубин А., Гева Н., Шейнтух Л., Зив Ю. Динамика временных меток ансамбля гиппокампа в долговременной памяти. eLife 4 , e12247 (2015).
37.
Mankin, E.A. et al. Нейронный код продленного времени в гиппокампе. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 19462–19467 (2012).
объявлений CAS Статья Google ученый
38.
Bartsch, T. et al. Очаговые поражения нейронов CA1 гиппокампа человека при временной глобальной амнезии ухудшают пространственную память. Наука 328 , 1412–1415 (2010).
объявлений CAS Статья Google ученый
39.
Knowland, D. et al. Определенные вентрально-паллидные нейральные популяции опосредуют отдельные симптомы депрессии. Cell 170 , 284–297 e218 (2017).
CAS Статья Google ученый
40.
Wook Koo, J. et al. Важная роль мезолимбического нейротрофического фактора мозга в депрессивном поведении, вызванном хроническим социальным стрессом. Biol. Психиатрия 80 , 469–478 (2016).
Артикул Google ученый
41.
Голден, С. А., Ковингтон, Х. Э. 3-й, Бертон, О. и Руссо, С. Дж. Стандартизированный протокол для повторного стресса социального поражения у мышей. Нат. Protoc. 6 , 1183–1191 (2011).
CAS Статья Google ученый
42.
Schwarz, L.A. et al. Вирусно-генетическое отслеживание организации ввода-вывода центрального норадреналинового контура. Nature 524 , 88–92 (2015).
объявлений CAS Статья Google ученый
43.
Лернер, Т. Н., Е., Л. и Дейссерот, К. Коммуникация в нейронных цепях: инструменты, возможности и проблемы. Ячейка 164 , 1136–1150 (2016).
CAS Статья Google ученый
44.
Yang, Y. et al. Избирательное синаптическое ремоделирование миндалевидных корковых соединений, связанное с памятью о страхе. Нат. Neurosci. 19 , 1348–1355 (2016).
CAS Статья Google ученый
45.
Zhu, Y., Wienecke, C.F., Nachtrab, G.И Чен, X. Таламический вход в прилежащее ядро опосредует опиатную зависимость. Природа 530 , 219–222 (2016).
объявлений CAS Статья Google ученый
46.
Salaycik, K. J. et al. Депрессивные симптомы и риск инсульта: исследование Framingham. Инсульт 38 , 16–21 (2007).
Артикул Google ученый
47.
Barlinn, K. et al. Изучение связи факторов риска между депрессией и инсультом: систематический обзор и метаанализ. Neuropsychiatr. Дис. Относиться. 11 , 1–14 (2015).
PubMed Google ученый
48.
Daskalopoulou, M. et al. Депрессия как фактор риска возникновения двенадцати сердечных, цереброваскулярных и периферических артериальных заболеваний: исследование связи данных 1.9 миллионов женщин и мужчин. PLoS ONE 11 , e0153838 (2016).
Артикул Google ученый
49.
Робертсон, С. Д., Пламмер, Н. В., де Марчена, Дж. И Дженсен, П. Истоки развития центрального разнообразия нейронов норадреналина. Нат. Neurosci. 16 , 1016–1023 (2013).
CAS Статья Google ученый
50.
Шварц, Л. А. и Луо, Л. Организация голубого пятна — норэпинефриновая система. Curr. Биол. 25 , R1051 – R1056 (2015).
CAS Статья Google ученый
51.
Рок, П. Л., Ройзер, Дж. П., Ридель, У. Дж. И Блэквелл, А. Д. Когнитивные нарушения при депрессии: систематический обзор и метаанализ. Psychol. Med. 44 , 2029–2040 (2014).
CAS Статья Google ученый
52.
da Silva, W.C., Kohler, C.C., Radiske, A. & Cammarota, M. Дофаминовые рецепторы D1 / D5 модулируют формирование пространственной памяти. Neurobiol. Учиться. Mem. 97 , 271–275 (2012).
Артикул Google ученый
53.
McNamara, C.G., Tejero-Cantero, A., Trouche, S., Campo-Urriza, N. & Dupret, D. Дофаминергические нейроны способствуют реактивации гиппокампа и сохранению пространственной памяти. Нат. Neurosci. 17 , 1658–1660 (2014).
CAS Статья Google ученый
54.
Gasbarri, A., Verney, C., Innocenzi, R., Campana, E. & Pacitti, C. Мезолимбические дофаминергические нейроны, иннервирующие образование гиппокампа у крыс: комбинированное ретроградное отслеживание и иммуногистохимическое исследование. Brain Res. 668 , 71–79 (1994).
Артикул Google ученый
55.
Гасбарри А., Солли А. и Паккард М. Г. Дофаминергические мезэнцефальные проекции гиппокампа у крыс. Прог. Neuropsychopharmacol. Биол. Психиатрия 21 , 1-22 (1997).
CAS Статья Google ученый
56.
Cheng, M. Y., Aswendt, M. & Steinberg, G. K. Оптогенетические подходы к нацеливанию на специфические нервные цепи при восстановлении после инсульта. Neurotherapeutics 13 , 325–340 (2016).
CAS Статья Google ученый
57.
Теннант, К. А., Тейлор, С. Л., Уайт, Э. Р. и Браун, С. Е. Оптогенетическая перестройка таламокортикальных цепей для восстановления функции мозга, поврежденного инсультом. Нат. Commun. 8 , 15879 (2017).
объявлений CAS Статья Google ученый
58.
Мариен, М. Р., Кольпарт, Ф. К. и Розенквист, А.С. Норадренергические механизмы при нейродегенеративных заболеваниях: теория. Brain Res. Brain Res. Ред. 45 , 38–78 (2004).
CAS Статья Google ученый
59.
Полак П. Е., Калинин С. и Файнштейн Д. Л. Повреждение голубого пятна и снижение норадреналина при рассеянном склерозе и экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. Мозг 134 , 665–677 (2011).
Артикул Google ученый
60.
Beier, K. T. et al. Архитектура схемы дофаминовых нейронов VTA, выявленная систематическим отображением ввода-вывода. Cell 162 , 622–634 (2015).
CAS Статья Google ученый
61.
Schindelin, J. et al. Фиджи: платформа с открытым исходным кодом для анализа биологических изображений. Нат. Методы 9 , 676–682 (2012).
CAS Статья Google ученый
62.
Sunkin, S. M. et al. Атлас мозга Аллена: интегрированный пространственно-временной портал для исследования центральной нервной системы. Nucleic Acids Res. 41 , D996 – D1008 (2013).
CAS Статья Google ученый
63.
Swiergiel, A.H., Zhou, Y. & Dunn, A.J. Влияние хронического удара ногой, ограничения и фактора высвобождения кортикотропина на замораживание, ультразвуковую вокализацию и поведение принудительного плавания у крыс. Behav. Brain Res. 183 , 178–187 (2007).
CAS Статья Google ученый
64.
Zhang, Q. et al. Подавление Cdk5 блокирует деградацию SIRT1 через убиквитин-протеасомный путь в моделях болезни Паркинсона. Biochim. Биофиз. Acta 1862 , 1443–1451 (2018).
CAS Статья Google ученый
65.
Can A., et al. Тест принудительного плавания на мышах. J. Vis. Exp. 59 , e3638 (2012).
66.
Martinez-Huenchullan, S. F. et al. Полезность и надежность неинвазивных тестов мышечной функции у мышей с высоким содержанием жира. Exp. Physiol. 102 , 773–778 (2017).
CAS Статья Google ученый
67.

Локус це: Недопустимое название — Викисловарь

ЩО ТАКЕ ЛОКУС? (ГЕНЕТИКА) — НАУКА

Зміст:

Словничок : Все про гени!

ДНК-диагностика микроделеций Y-хромосомы | Клиника «Надия»

Что такое локус?

Що таке локус біологія

действительно. присоединяюсь всему таке локус біологія що По-моему это очевидно

пост этой теме локус біологія таке що разделяю Ваше

кажется это таке біологія що локус можно угарнуть)))!!!!

прощения, этот вариант локус що біологія таке все это очень позитивно Хороший пост! Читать

конечно, прошу прощения, таке локус біологія що извиняюсь, но

Локус-контроль (рівень суб’єктивного контролю) — Комунальний заклад «Васищівський міжшкільний ресурсний центр»

Мова йде про локус контролю, або рівень суб’єктивного контролю.

Що таке локус контролю? Це така властивість особистості, при якій людина пояснює свої успіхи і невдачі впливом зовнішніх або внутрішніх факторів.

У кожної людини є своє місце на шкалі інтернальности – екстернальності. Інтернали мають внутрішній локус контролю, екстернали – зовнішній.

INTERIOR-

екстернал —

інтернал –

https://tvoytest.ru/psikhologicheskiye-testy/test-rottera-na-lokus-kontrolya/

5 способів оцінити автономність кандидата на посаду

1. Проективні методики

2. Тест на локус контролю

3. Завдання на швидкість реакції й адаптивність

4. Завдання на аналітичні здібності

5. Стажування

P.S. Про зв’язок автономності та емпатії

Нейроанатомия, Locus Ceruleus Статья

Введение

Структура и функции

Эмбриология

Кровоснабжение и лимфатика

Нервы

Мышцы

Физиологические варианты

Хирургические рекомендации

Клиническая значимость

Другие проблемы

Locus Robotics продолжает глобальную экспансию, расширяя европейское присутствие »Locus Robotics

Латерализация в колебаниях альфа-диапазона предсказывает локус и пространственное распределение внимания

Abstract

Введение

Материалы и методы

Субъекты

Поведенческие процедуры

Запись и предварительная обработка MEG

MEG Частотно-временной анализ

Статистический тест по топографии

Регистрация и анализ движения глаз

Результаты

Поведенческие характеристики

Альфа-сила до цели

Обсуждение

Альфа-десинхронизация, противоположная наблюдаемому полушарию

Топография альфа-мощности, модулированная распределением внимания

Фронтальная альфа увеличивается во время пространственно неоднозначных испытаний

Заключение

Благодарности

Вклад авторов

Ссылки

Анализ локус-специфической генетической нагрузки выявляет редкие мутации Toll-подобного рецептора 4 в чувствительность к менингококкам

Abstract

Методы

Пациенты и контроли.

Экспериментальные процедуры

Статистический анализ.

Результаты

Обсуждение

Благодарности

Сноски

Сокращения

Locus Coeruleus при старении и болезни Альцгеймера: анализ патологоанатомических исследований и визуализации головного мозга

Проекции Locus coeruleus-CA1 участвуют в индуцированной хроническим депрессивным стрессом уязвимости гиппокампа к временной глобальной ишемии

Previous

Признаки грип...

Next

...

Leave a ReplyCancel