В Drosophila четыре клетки составляют внешний сенсорный орган (а), один из основных сенсорных органов в периферической нервной системе (ПНС).Эти клетки возникают из стереотипного паттерна асимметричных клеточных делений клетки-предшественника сенсорного органа (SOP) (Fig. 2; Jan and Jan 1993). Развитие ПНС начинается с ограниченной экспрессии пронейральных генов в кластере эпидермальных клеток. В клетки в этих пронейральных кластерах компетентны принимать нервную судьбу. Одна ячейка из каждого кластера указывается для стать СОП под действием нейрогенных генов.Два нейрогенных гена, Notch и Delta , кодируют трансмембранные доменные белки, которые действуют как рецептор и лиганд, соответственно. Нотч и Дельта предотвращают соседние клетки от принятия нервной судьбы, процесса, известного как латеральное торможение. Этот процесс гарантирует, что только одна ячейка в каждый кластер принимает судьбу СОП. СОП асимметрично делится с образованием клеток IIa и IIb. Клетка IIa снова делится для создания клетки гнезда и волосковой клетки — внешних опорных клеток.Клетка IIb дает начало клетке оболочки и нейрону — внутренние клетки (рис. 2А). Комбинация внутренних и внешних механизмов используется во время этих асимметричных клеточных делений для образования четырех клеток. с разными судьбами.

Клоны СОП дикого типа и мутантные. Функции Numb и Notch в разделах SOP, IIa и IIb.( А ). Происхождение СОП дикого типа. ( B ) Разделы SOP, IIa и IIb дикого типа, показывающие распределение Numb красным цветом. ( C – F ) Фенотипы numb и Notch мутантных делений SOP, IIa и IIb, а также фенотипы, вызванные неправильной экспрессией Numb или экспрессией конститутивно активированная форма Notch, Notch ^ACT . ( C ) В мутантах numb с сильной потерей функции трансформация IIb в IIa препятствовала анализу деления IIb.Выделение более слабой мутации numb , при которой деление SOP часто является нормальным, также выявило потребность в numb в делении IIb. ( D ) Эффекты сверхэкспрессии numb с использованием промотора теплового шока (hs-numb) анализировали во всех трех подразделениях путем изменения времени индукции теплового шока. ( E ) Потребность в Notch в линии SOP анализировали с использованием термочувствительного аллеля.( F ) Notch ^ACT был сверхэкспрессирован в линии SOP с использованием системы UAS-GAL4.

Эмбриональная центральная нервная система (ЦНС) развивается из нейробластов, которые в основном отделяются от нейроэктодермы (Campos-Ortega 1993; Goodman and Doe 1993). Как и в случае с PNS, решение о том, принимать ли нейробласт или эпидермальную судьбу, связано с межклеточной связью, опосредованной. по Notch и Delta .Затем нейробласты асимметрично делятся вдоль своей апикально-базальной оси в клоне, подобном стволовым клеткам, с образованием более крупных нейробластов. и меньшая материнская клетка ганглия (GMC). Каждый GMC затем делится один раз, чтобы произвести два постмитотических нейрона или глии. Асимметричный деления нейробластов могут нормально происходить in vitro, что позволяет предположить, что асимметрия этого деления в первую очередь контролируется внутренние механизмы (Furst and Mahowald 1985; Huff et al. 1989; Luer and Technau 1992).

Numb ведет себя как детерминант клеточной судьбы

В линии SOP Numb представляет собой асимметрично распределенный белок, который ведет себя как детерминант клеточной судьбы. numb кодирует ассоциированный с мембраной белок, который содержит фосфотирозинсвязывающий домен (PTB) на своем амино-конце. Это локализовано асимметрично в виде полумесяца по одну сторону от СОП во время митоза и преимущественно наследуется клеткой IIb (Rhyu et al.1994; Knoblich et al. 1995; Gho and Schweisguth 1998). Кортикальные серпы Numb также наблюдаются как в делящихся клетках IIa, так и в клетках IIb (Fig. 2B; Wang et al. 1997; Gho and Schweisguth 1998).

Генетический анализ показал, что функция numb определяет судьбу потомства СОП как в эмбриональной, так и в взрослой ПНС. Потеря функции numb вызывает симметричное деление СОП, в результате чего образуются две клетки IIa (Uemura et al.1989; Rhyu et al. 1994). Кроме того, наблюдались преобразования волосковой клетки в гнездовую клетку и нейрона в клетку оболочки (Рис. 2C) (Rhyu et al. 1994; Wang et al. 1997). Когда numb сверхэкспрессируется в SOP и его дочерних клетках, происходят реципрокные трансформации клеточных судеб (Fig. 2D) (Rhyu et al. 1994; Wang et al. 1997). Таким образом, numb действует во всех трех асимметричных подразделениях линии SOP, определяя судьбу клетки IIb, волосковой клетки и нейрона.

Numb также асимметрично локализуется в митотических нейробластах эмбриональной ЦНС.Белок связан с мембраной, образует серп на базальной стороне делящегося нейробласта и наследуется GMC (Rhyu et al. 1994; Knoblich et al. 1995). Однако роль numb в нейробластах ЦНС остается неясной, поскольку деления нейробластов не затрагиваются у мутантных эмбрионов numb (Uemura et al. 1989; Rhyu et al. 1994; Spana et al. 1995). Одно объяснение отсутствия фенотипа в делениях нейробластов ЦНС состоит в том, что numb имеет материнский компонент, который может обеспечивать достаточную функцию в отсутствие zygotic numb .И материнский белок Numb, и РНК обнаруживаются у ранних эмбрионов (Uemura et al. 1989). В качестве альтернативы, молекулы, которые действуют дублирующе с Numb, могут выполнять важную функцию для этих подразделений в отсутствие зиготы онемение .

Несмотря на отсутствие очевидной функции в большинстве ЦНС, numb требуется для разделения предшественника MP2. В отличие от более сложных отделов нейробластов ЦНС, MP2 делит один раз, чтобы произвести немного больший дорсальный нейрон, dMP2, и меньший вентральный нейрон, vMP2 (Doe et al.1988). Во время деления MP2 Numb локализуется дорсально и наследуется dMP2. Отсутствие функции numb превращает dMP2 в vMP2, тогда как сверхэкспрессия Numb превращает vMP2 в dMP2. В обоих преобразованиях начальная асимметрия в размере дочерних клеток не изменяется (Spana et al. 1995). Эти эксперименты продемонстрировали, что Numb действует как детерминант, определяющий судьбу дочерней клетки, которая наследует белок.

Как и в нервной системе, асимметричная сегрегация Numb также необходима в мышечных клетках-предшественниках их дочери. клетки, чтобы принять разные клеточные судьбы (Uemura et al.1989; Руис и Бейт 1997; Кармена и др. 1998). Таким образом, роль Numb в асимметричных делениях SOP, предшественников MP2 и мышечных клеток-предшественников указывает на то, что Numb не определяет судьбу одной конкретной клетки, но вместо этого необходим для дочерних клеток, полученных из асимметричной клетки. разделение на разные судьбы.

Два гомолога Numb мыши, m-Numb и Numblike (Nbl), экспрессируются во время кортикального нейрогенеза у мышей (Verdi et al.1996; Чжун и др. 1996, 1997). Оба белка примерно на 60% гомологичны аминоконцевой половине Drosophila Numb, которая включает домен PTB, тогда как карбоксильные окончания расходятся. Во время нейрогенеза млекопитающих митотически активны нейробласты находятся в отдельной области развивающейся коры, называемой желудочковой зоной. Нейробласты могут делиться симметрично для образования двух нейробластов или асимметрично для образования постмитотического нейрона и нейробласта (обзор см. в Rakic ​​1988; Caviness et al.1995; МакКоннелл 1995). m-Numb располагается асимметрично на апикальной мембране делящихся клеток в зоне желудочков и может отличаться наследуются двумя дочерними клетками, в зависимости от ориентации плоскости расщепления (Zhong et al. 1996). Напротив, Nbl представляет собой цитоплазматический белок, который экспрессируется в постмитотических нейронах вне зоны желудочков (Zhong et al. 1997).

И m-Numb, и Nbl были экспрессированы в Drosophila .m-Numb локализуется асимметрично как в митотических нейробластах ЦНС, так и в SOPs по паттерну, идентичному эндогенному D-Numb (Zhong et al. 1996). Эта экспрессия способна спасти фенотип мутанта numb , тогда как сверхэкспрессия m-Numb в СОП приводит к трансформации IIa в IIb, сверхэкспрессии D-Numb. фенотип (Verdi et al. 1996; Zhong et al. 1996). Как и в нейронах млекопитающих, Nbl обнаруживается по всей цитоплазме нейробластов Drosophila (Zhong et al.1997). В линии SOP наследование Nbl обеими дочерними клетками приводит к трансформации IIa в IIb. Эти эксперименты демонстрируют, что клеточный аппарат, необходимый для локализации Numb, а также нижестоящие эффекторы, вероятно, будут сохранены между Drosophila и млекопитающими.

Numb запрещает Notch

Ингибирование передачи сигналов Notch с помощью Numb. Numb асимметрично наследуется одной дочерней клеткой, в которой он ингибирует Notch, предположительно путем прямого белок-белковые взаимодействия.( A ) В дочерних клетках MP2 Delta является лигандом Notch, а источником Delta является извне линии. ( B ) При делении SOP и Delta, и Serrate являются лигандами Notch, и передача сигналов происходит между двумя дочерними клетками.

Первоначальные наблюдения также показали, что Delta является лигандом для Notch в линии SOP.Изменение функции Delta во время SOP-деления с использованием термочувствительного аллеля приводит к фенотипу Notch (Parks and Muskavitch 1993). Однако большие митотические клоны, созданные с использованием нулевого аллеля Delta , не влияли на деления в линии SOP (Zeng et al. 1998). Кроме того, создание мозаичных животных, у которых функция Delta была специфически удалена в линии SOP, не влияло на судьбу дочерних клеток (Zeng et al.1998). Это несоответствие можно объяснить тем, что термочувствительный аллель Delta изменяет, а не снижает функцию Delta . Хотя удаление функции Serrate в линии SOP также не влияет на судьбу дочерних клеток, устранение как функции Delta , так и функции Serrate привело к фенотипу Notch (Zeng et al. 1998). Таким образом, Delta и Serrate действуют как избыточные лиганды Notch .Поскольку потеря функции Delta и Serrate внутри линии SOP продуцирует фенотип Notch , передача сигналов Notch происходит между дочерними SOP (Fig. 3B).

Асимметричное распределение фактора транскрипции Просперо

Prospero, гомеодоменный белок, также является асимметрично распределенным фактором, который ведет себя как детерминант клеточной судьбы у Drosophila (Doe et al.1991; Vaessin et al. 1991; Hirata et al. 1995; Knoblich et al. 1995; Спана и Доу 1995). В интерфазных нейробластах ЦНС Просперо обнаруживается в апикальной коре головного мозга (Spana and Doe 1995). Во время митоза Просперо перемещается в базальную кору, колокализируясь с Numb. Когда нейробласт делится, Просперо передается по наследству посредством GMC, где он перемещается в ядро ​​(рис. 4) (Hirata et al. 1995; Knoblich et al. 1995; Spana and Doe 1995). В GMC Просперо действует как активатор и репрессор транскрипции (Doe et al.1991; Vaessin et al. 1991). Просперо и Намб независимо локализуются в базальной коре; каждый белок локализуется нормально в отсутствие другого (Кноблич и др., 1995; Спана, Доу, 1995).

Распределение мРНК Inscuteable, Miranda, Prospero, Staufen и prospero в отделах нейробластов ЦНС.(По материалам Schuldt et al. 1998.)

Совместная локализация Numb и Prospero в базальной коре нейробластов ЦНС во время митоза предполагает, что они могут использовать общие механизмы их локализации. Однако различия в характере их локализации очевидны. Ранний апикальный локализация Просперо в интерфазных нейробластах не наблюдается с Numb, и это различие может отражать функцию Просперо как фактор транскрипции.Ранняя апикальная локализация в коре клетки может предотвратить несоответствующую ядерную транслокацию (Спана и Доу, 1995). Кроме того, Numb асимметрично локализуется в предшественнике MP2, тогда как Prospero обнаруживается в ядре (Spana and Doe 1995). Эти различия предполагают, что Numb и Prospero также могут использовать разные механизмы для достижения своей локализации.

Miranda локализует Prospero

Продукт гена miranda необходим для асимметричного распределения Просперо.Первоначально Миранда была идентифицирована на двухгибридном экране для белки, которые взаимодействуют с областью Просперо, которая необходима для его асимметричной локализации (Hirata et al. 1995; Ikeshima et al. 1997; Shen et al. 1997). Миранда содержит четыре предполагаемых домена спиральной спирали и два мотива лейциновой молнии, последовательности, обычно участвующие в белок-белковой цепочке. взаимодействия. На карбоксильном конце находятся восемь предполагаемых сайтов фосфорилирования протеинкиназы C (PKC). Миранда колокализирует с Просперо в нейробластах ЦНС (рис.4). В интерфазе Миранда обнаруживается в апикальном серпе. Во время митоза Миранда перемещается в базальную кору и становится наследуется GMC (Schuldt et al. 1998; Shen et al. 1998). В GMC Миранда быстро исчезает, в то время как Просперо перемещается в ядро ​​(Ikeshima et al. 1997; Shen et al. 1997, 1998; Schuldt et al. 1998). Аминоконца Miranda достаточно для его асимметричной локализации, в то время как более карбокси-концевой участок, который предсказано, что образует домен coiled-coil, взаимодействует с Просперо (Ikeshima et al.1997; Шен и др. 1998). Миранда также экспрессируется в ПНС, но ее роль здесь еще не охарактеризована (Икешима и др., 1997; Шен и др., 1997).

В мутантных эмбрионах miranda Просперо локализован по всей цитоплазме нейробласта ЦНС и наследуется обеими дочерними клетками. где он входит в каждое ядро ​​(Ikeshima et al. 1997; Shen et al. 1997; Schuldt et al. 1998). Эти эмбрионы демонстрируют слабый фенотип prospero (Ikeshima et al.1997). У эмбрионов дикого типа Просперо активирует экспрессию даже пропущенного белка в подмножестве GMCs и нейронов (Doe et al. 1991). В мутантных эмбрионах miranda многие из этих клеток неспособны экспрессировать Eve (Ikeshima et al. 1997). Этот фенотип может быть результатом снижения уровней Просперо в GMC, вызванного распределением Просперо между две дочерние клетки. В качестве альтернативы, Миранда может иметь функции в GMC, отличные от ее роли в привязке Просперо.

Потеря обнаруживаемой Миранды после цитокинеза предполагает, что деградация Миранды может быть предпосылкой для ядерной перемещение Просперо. В соответствии с этой гипотезой, Миранда содержит четыре слабо консервативных деструктивных бокса, 9-аминокислотный мотив, первоначально идентифицированный в циклинах A и B, который участвует в их зависимой от клеточного цикла деградации (King et al. 1996; Shen et al.1997). Если деградация Миранды необходима для транслокации Просперо в ядро, то сверхэкспрессия Миранды может удерживать Просперо в коре головного мозга. Однако, когда Миранда сверхэкспрессируется, Просперо перемещается в ядро, несмотря на высокий уровень Миранды в коре головного мозга (Икешима и др., 1997). Анализ конкретного мутанта miranda , miranda ^RR127 , предлагает альтернативную модель. У этого мутанта Просперо локализуется в базальной коре нейробласта и разделяется на GMC обычно, но затем не может переместиться в ядро, оставаясь связанным с корой.Мутация miranda ^RR127 вызывает сдвиг рамки считывания, заменяя 103 карбокси-концевые аминокислоты, которые содержат консенсусное фосфорилирование PKC. сайтов на 112 неродственных аминокислот (Ikeshima et al. 1997). Этот результат открывает возможность того, что фосфорилирование может регулировать взаимодействие Miranda / Prospero. Если правда, то деградация Миранды могла быть следствием, а не причиной высвобождения Просперо из коры головного мозга.

Miranda также физически взаимодействует со Staufen, РНК-связывающим белком, участвующим в локализации мРНК oskar и bicoid во время оогенеза (Ephrussi et al. 1991; Kim-Ha et al. 1991; St Johnston et al. 1991; Феррандон и др., 1994). Белок Штауфен локализуется в нейробластах ЦНС по образцу, подобному Миранде (рис. 4). Он концентрируется апикально во время интерфазы, а затем перемещается в базальный серп во время митоза (Li et al.1997a; Schuldt et al. 1998; Шен и др. 1998). У мутантов miranda Staufen больше не локализуется асимметрично в митотических нейробластах и ​​обнаруживается либо в цитоплазме, либо диффузно вокруг клеточной коры (Schuldt et al. 1998; Shen et al. 1998).

Карбоксильный конец Штауфена важен для его асимметричной локализации в нейробластах. Удаление последних 157 аминокислот кислоты Штауфена, области, которая связывает Миранду, устраняют как апикальные, так и базальные кортикальные серпы.Вместо этого мутант белок обнаруживается по всей цитоплазме (Schuldt et al. 1998; Shen et al. 1998). Сайт связывания Штауфена в Миранде расположен в области, содержащей один из предсказанных доменов coiled-coil и частично перекрывает предсказанный сайт связывания Просперо (Schuldt et al. 1998).

Staufen функционирует во время делений нейробластов ЦНС, локализуя РНК prospero (рис.4). В большинстве интерфазных нейробластов РНК prospero локализована апикально в кортикальном серпе. Во время митоза prospero RNA наблюдается в базальном серпе и впоследствии разделяется на GMC (Li et al. 1997a; Broadus et al. 1998). Утрата функции staufen нарушает локализацию РНК prospero во время митоза, хотя и не полностью, что указывает на то, что для связывания РНК prospero могут потребоваться дополнительные факторы (Li et al. 1997a; Broadus et al.1998). Как и ожидалось, поскольку Miranda необходима для локализации Staufen, РНК prospero также неправильно локализована в мутантах miranda (Schuldt et al. 1998).

Исследования связывания in vitro и in vivo демонстрируют, что Staufen может локализовать РНК prospero напрямую, физически взаимодействуя с 3 ‘UTR prospero (Li et al. 1997a; Schuldt et al. 1998). Удивительно, но фенотип не связан с неспособностью сегрегировать РНК prospero в GMC у мутантов staufen (Broadus et al.1998). Однако в условиях, когда активность prospero нарушена, важна локализация РНК prospero . Неспособность сегрегировать РНК prospero асимметрично усиливает слабый фенотип мутанта prospero с частичной потерей функции (Broadus et al. 1998).

Миранда также взаимодействует с Numb. Центральный регион Миранды, отличный от региона, который взаимодействует с Просперо, связывает для онемения in vitro (Shen et al.1997, 1998). Однако биологическая значимость этого взаимодействия неизвестна, поскольку нет дефектов локализации Numb в нейробластах ЦНС. наблюдались у мутантов miranda (Ikeshima et al. 1997; Shen et al. 1997). Возможно, Миранда действует дублирующе с другими факторами, необходимыми для асимметричной локализации Numb, или материнского депонирования. Миранды достаточно для локализации Numb.

Несимметричная асимметрия координат в нейробластах ЦНС

Аминоконец Miranda, который отвечает за его асимметричную локализацию, взаимодействует с Inscuteable (Shen et al.1998). Белок Inscuteable содержит пять анкириноподобных повторов, область полипролина, которая соответствует консенсусу сайта связывания Sh4. последовательность, и карбоксильный конец, по прогнозам, богат α-спиралями (Kraut and Campos-Ortega 1996). Модульная структура Inscuteable привела к предположению, что он функционирует как адаптерный белок, который взаимодействует с несколько компонентов, включая цитоскелет. Миранда связывается с центральной областью Inscuteable, содержащей анкириноподобный повторы (Shen et al.1998).

inscuteable необходим для нескольких событий в асимметричных отделах нейробластов ЦНС, помещая его выше других вовлеченных компонентов в этом процессе. inscuteable необходим для ориентации митотического веретена, необходимого условия для правильного разделения асимметрично локализованных факторов дочерним клеткам. В инсектируемых мутантных нейробластах веретено больше не выстраивается вдоль апикально-базальной оси, а вместо этого выстраивается случайным образом (Kraut et al.1996). inscuteable также необходим для правильной локализации РНК Numb, Miranda, Prospero, Staufen и prospero . В инсектируемых мутантных нейробластах , Нумб, Просперо и Миранда либо локализуются симметрично в коре головного мозга, либо образуют полумесяцы, которые ориентируют случайным образом относительно веретена (Kraut et al. 1996; Shen et al. 1997). При распределении случайными полумесяцами Намб, Миранда и Просперо по-прежнему колокализируются друг с другом. Это наблюдение предполагает что факторы, помимо Inscuteable, могут способствовать асимметричному распределению этих белков.

Поскольку Миранда локализует Staufen, который, в свою очередь, локализует РНК prospero , можно было ожидать, что распределение РНК Staufen и prospero в непокорных мутантных нейробластах могло бы отражать паттерн неправильной локализации Miranda. Однако у мутантов inscuteable локализация РНК Staufen и prospero отличается от локализации Miranda. Ни prospero РНК, ни Staufen не образовывали случайных полумесяцев.Вместо этого процент интерфазных нейробластов с Штауфеном локализуется в апикальном серпе, и Штауфен симметрично распределяется в коре головного мозга (Li et al. 1997a). prospero РНК обычно локализуется в апикальной коре во время интерфазы, но ее переход в базальную кору во время митоза не удается встречаться у инсектируемых мутантов (Li et al. 1997a).

В дополнение к физическому взаимодействию с Мирандой, Inscuteable также связывает Штауфен как in vitro, так и с помощью дрожжевого двугибридного анализа. (Ли и др.1997a; Шен и др. 1998). Карбоксильный конец Inscuteable, содержащий предсказанные α-спирали, связывается с карбоксильным концом Staufen. Этот Регион Inscuteable отличается от региона, который взаимодействует с Мирандой.

Inscuteable белок сначала обнаруживается в стебле, соединяющем расслаивающийся нейробласт с нейроэпителием (Kraut et al. 1996). В интерфазных нейробластах Inscuteable, как Просперо, Миранда, Штауфен и РНК prospero , наблюдается в апикальном кортикальном серпе.Во время профазы, когда эти белки и РНК локализуются в базальных кора головного мозга Inscuteable остается апикально локализованной до метафазы, после чего наблюдается только слабое диффузное окрашивание.

Эти наблюдения привели к модели, согласно которой Inscuteable интерпретирует апикально-базальную полярность нейробласта и действует направить образование комплекса белок / РНК на апикальной стороне. Этот комплекс высвобождается из Inscuteable во время митоза. и перемещается на базальную сторону (Li et al.1997a; Schuldt et al. 1998). Альтернативно, часть или весь комплекс белок / РНК может разбираться и преобразовываться de novo на базальной стороне. Ингибитор исследования показали, что асимметричная локализация РНК Numb, Prospero, prospero, , Miranda, Staufen и Inscuteable зависит от актинового цитоскелета, но не от микротрубочек (Kraut et al. 1996; Knoblich et al. 1997; Broadus et al. 1998; Шен и др. 1998). Эти исследования предполагают, что переход белков и РНК с апикальной на базальную сторону может включать актиновую основу. мотор.Хотя в этом процессе не участвует миозин, генерация клеточной асимметрии у эмбриона C. elegans требует миозинового мотора. Некоторые из белков PAR, которые устанавливают полярность в раннем эмбрионе, асимметричны. локализованный (для обзора см. Guo and Kemphues 1996a; Kemphues and Strome 1997). Немышечная тяжелая цепь миозина II, NMY-2, взаимодействует с PAR-1 и необходима для асимметричной локализации PAR-1, PAR-2 ​​и PAR-3 (Guo and Kemphues 1996b).

Хотя inscuteable опосредует несколько событий, необходимых для асимметричного деления нейробластов, другие неидентифицированные факторы, вероятно, будут участвует в установлении апикально-базальной полярности. Нормальная локализация prospero RNA апикально в отсутствие inscuteable указывает на то, что мутантные нейробласты все еще сохраняют некоторую апикально-базальную полярность.

Асимметричное деление ГМК

GMCs также обнаруживают ту же апикально-базальную полярность, которая наблюдается в нейробластах.Inscuteable локализуется в апикальном серпе, тогда как Numb обнаруживается в базальном кортикальном серпе (Buescher et al. 1998). GMC часто делятся асимметрично с образованием двух постмитотических сестринских нейронов с разными судьбами, как это было определено исследователем. экспрессия молекулярных маркеров и аксонов. GMC4-2a, например, асимметрично делится, чтобы получить больший Дочерний RP2 и меньший дочерний RP2sib, тогда как GMC1-1a делится асимметрично с образованием нейронов aCC и pCC.Потому что из-за разницы в размерах между RP2 и RP2sib, можно было показать, что Numb предпочтительно сегрегирован с RP2 (Buescher et al. 1998). В инкубируемых мутантах GMC4-2a симметрично делится с образованием двух дочерних клеток одинакового размера, которые развиваются как нейроны RP2, тогда как деление GMC1-1a продуцирует два нейрона aCC (Buescher et al. 1998). В большинстве мутантных GMC Numb больше не образует базальный серп, а распределяется симметрично вокруг кора головного мозга.Как и в делениях нейробластов, inscuteable также необходим для правильной ориентации веретена во время делений GMC (Buescher et al. 1998).

Анализ более тяжелых аллелей, чем те, которые использовались в предыдущих исследованиях, выявил необходимость в Numb при указании родства или сестры. идентичность нейрона. У мутантов numb RP2 часто трансформируется в RP2sib, но две дочерние клетки остаются неодинаковыми по размеру (Buescher et al.1998; Скит и Доу 1998). Таким образом, клетка, которая обычно наследует Numb, принимает на себя судьбу своей сестринской клетки. Также наблюдались трансформации клеточной судьбы. между дополнительными исследуемыми парами родственных нейронов, за исключением aCC / pCC (Buescher et al. 1998; Skeath and Doe 1998). Нейроны aCC / pCC являются первыми среди проанализированных пар. Поскольку ни один из доступных аллелей numb не является нулевым и присутствует материнский компонент numb , низкие уровни функции numb могут быть достаточными для определения судьбы aCC / pCC (Buescher et al.1998; Скит и Доу 1998). В качестве альтернативы судьба aCC и pCC может быть определена другим механизмом. У кузнечика лазерная абляция либо aCC или pCC сразу после рождения приводит к тому, что оставшаяся клетка всегда принимает судьбу aCC (Kuwada and Goodman 1985). Таким образом, взаимодействия между двумя дочерними клетками необходимы для судьбы pCC у кузнечика.

Как и в асимметричных делениях SOPs и нейробластов ЦНС, numb , по-видимому, функционирует в делениях GMC путем ингибирования передачи сигналов Notch.Мутации в Notch, Delta , mastermind и sanpodo превращают RP2sib в RP2, обратное преобразование, наблюдаемое у мутантов numb (Buescher et al. 1998; Schuldt and Brand 1998; Skeath and Doe 1998) . Другие компоненты, которые участвуют в Notch-опосредованном латеральном ингибировании во время спецификации нейробластов, энхансер расщепленного и неврализованный , не действуют в спецификации судьбы родственных нейронов (Skeath and Doe 1998).Напротив, sanpodo , ген, который функционирует в пути Notch во время асимметричных делений в клонах SOP и делениях GMC, не имеет более ранней потребности в латеральном ингибирование (Dye et al. 1998).

Асимметричное деление клеток в

В с.elegans , асимметричные деления нейробластов генерируют все 302 нейрона нервной системы гермафродитов. Несколько генов, участвующих в Асимметричные клеточные деления Drosophila имеют гомологов в C. elegans . Консорциум по секвенированию C. elegans идентифицировал гомологов для Numb и Prospero. Как эти гены функционируют во время развития нематод не были описаны, и их потенциальные роли в асимметричных делениях клеток ждут дальнейшего анализа.Многие гены в сигнальный путь Drosophila Notch имеет гомологов у C. elegans (для обзора см. Kimble and Simpson 1997; Greenwald 1998). Однако они не участвуют в асимметричных делениях клеток во время развития нервной системы.

Хотя гомолог miranda не был идентифицирован у C. elegans , белок HAM-1 может функционировать как связующее звено для детерминант судьбы клетки.Белок HAM-1 асимметрично локализован в серп на периферии многих эмбриональных клеток нейробластов (Guenther and Garriga 1996). В частности, HAM-1 асимметрично локализуется в нейробласте HSN / PHB, который делится с образованием передней клетки. погибает и задняя нейробластная клетка, предшественник HSN / PHB. Этот предшественник делится с образованием мотонейрона HSN. и сенсорный нейрон PHB (Sulston et al. 1980). HAM-1 локализуется на задней периферии нейробласта HSN / PHB и наследуется предшественником HSN / PHB.У мутантов ham-1 передняя дочерняя клетка часто трансформируется во второй предшественник HSN / PHB, что приводит к дупликации HSN. и нейроны PHB. Таким образом, судьба дочерней клетки, не наследующей HAM-1, трансформируется. Мутантный фенотип и локализация белка привела к модели, в которой HAM-1 связывает детерминанты, чтобы гарантировать, что они асимметрично разделены к предшественнику HSN / PHB. В отсутствие HAM-1 детерминанты предположительно распределены симметрично по HSN / PHB. нейробластом и наследуются обеими дочерними клетками.В этой модели передняя дочерняя клетка, которая обычно умирает, дифференцируется во второй предшественник HSN / PHB из-за наличия неверно локализованных детерминант. Четыре дополнительных асимметричных деления клеток изменены с помощью мутаций ham-1 . Пораженные подразделения происходят одновременно во время эмбриогенеза и производят одну дочь, которая подвергается запрограммированной гибель клеток и нейрон или предшественник нейронов.

Хотя предполагается, что HAM-1 и Miranda будут действовать как связующие детерминанты клеточной судьбы, эти белки не имеют очевидных общих черт. сходства последовательностей.Миранда связывает как минимум два белка, Просперо и Штауфен. Подтверждение функции HAM-1 как tether ожидает определения детерминант, которые он связывает.

Хотя факторы, непосредственно связанные с HAM-1, не были идентифицированы, одна нижестоящая цель HAM-1 была охарактеризована. HAM-1 может регулировать экспрессию гена unc-86 , который кодирует фактор транскрипции домена POU (Finney et al.1988). Unc-86 экспрессируется в 57 из 302 нейронов (Finney and Ruvkun 1990). Экспрессия Unc-86, необходимая для различения судеб дочерних и материнских клеток, обнаруживается только в одной из две дочерние клетки после асимметричного деления нейробласта. В нейробласте ALN / PLM HAM-1 необходим для асимметричного экспрессия Unc-86. Нейробласт ALN / PLM делится асимметрично, образуя переднюю дочернюю клетку, которая умирает и задняя дочерняя клетка, которая делится с образованием умирающей клетки и предшественника ALN / PLM.Предшественник делится, чтобы произвести сенсорные нейроны ALN и PLM. HAM-1 распределяется асимметрично в нейробласте ALN / PLM и наследуется задней частью дочерняя клетка, которая экспрессирует Unc-86 (Finney and Ruvkun 1990; Guenther and Garriga 1996). У мутантов ham-1 нейробласт ALN / PLM часто симметрично делится с образованием двух клеток, каждая из которых принимает судьбу задней дочь, что приводит к дупликации клеток, экспрессирующих Unc-86 (Guenther and Garriga 1996).

Wnt сигнализация в

Путь передачи сигналов Wnt регулирует многие ключевые процессы развития и сохраняется у C. elegans и млекопитающих (недавний обзор см. Cadigan and Nusse 1997). Канонический путь изображен на рисунке 5.В C. elegans , LIN-44 был первым Wnt, показывающим ориентацию асимметричных клеточных делений. LIN-44 экспрессируется из группы эпителиальных клеток. на кончике хвоста C. elegans и действует неавтономно, чтобы ориентировать деления клеток, расположенных более кпереди (Herman and Horvitz 1994; Herman et al. 1995). Например, для деления мужской B-клетки требуется функция lin-44 . У самцов дикого типа В-клетка делится асимметрично с образованием более крупной передней дочери B.а, и меньший задняя дочь, Б. Количество и виды потомства, которое они производят, также различают две дочерние клетки (Sulston et al. 1980). Мужская B-клетка lin-44 также делится асимметрично, но ориентация ее деления обратная. Передняя дочка напоминает B.p, будучи меньшей дочерней клеткой и продуцирующей клетки, обычно происходящие от B.p, тогда как задняя дочерняя клетка выглядит как B.a, будучи более крупными и продуцирующими клетки, обычно происходящие от B.а (Герман и Хорвиц, 1994).

Wnt путь. ( Слева ) Канонический путь Wnt. Приведены названия компонентов млекопитающих, в скобках указаны компоненты Drosophila . Пути в середине и на правом показывают компоненты пути Wnt, которые, как было показано, функционируют в асимметричных клеточных делениях C.elegans B и клетки EMS соответственно.

Эти результаты привели к гипотезе о том, что мужские В-клетки ориентируют свою полярность за счет асимметричной передачи сигналов LIN-44 на задняя часть В-клеточной мембраны (Herman et al. 1995). Однако два наблюдения трудно согласовать с этой простой моделью. Во-первых, LIN-44, который выражается из-за жары. шоковый промотор, который, как предполагается, будет сигнализировать В-клетке со всех сторон, устраняет дефекты В-клеток (Herman et al.1995). Таким образом, этот результат кажется несовместимым с представлением о том, что передача сигналов Wnt на задней мембране В-клеток ориентирована. его полярность. Одно объяснение, предложенное для разрешения этого парадокса, предполагает, что только клетки в хвосте могут секретировать или модифицировать LIN-44. Во-вторых, LIN-17, гомолог Frizzled (Fz) и предполагаемый рецептор LIN-44, экспрессируется в B-клетке, но потеря функции lin-17 приводит к фенотипу, который отличается от потери lin-44 (Сава и др.1996). В мутантах lin-17 B-клетка симметрично делится с образованием двух дочерних клеток эквивалентного размера, которые обе принимают судьбу B.a (Штернберг и Хорвиц, 1988). Чтобы устранить это несоответствие, Sawa et al. (1996) предположили, что второй поляризационный сигнал, происходящий от источника перед В-клеткой, также передает сигнал через LIN-17. В отсутствие функции lin-44 , lin-17 может отвечать на этот сигнал, активность которого обычно маскируется в присутствии функции lin-44 дикого типа.Таким образом, LIN-44 и второй сигнал, действующий на противоположных концах B-клетки через LIN-17, создают полярность B-клеток. Эта модель предсказывает, что животные, дефицитные по lin-44 и второму сигналу, возможно, другому Wnt, будут демонстрировать фенотип lin-17 . В настоящее время четыре дополнительных гомолога Wnt идентифицированы у C. elegans .

Некоторые вопросы, касающиеся роли передачи сигналов Wnt в асимметричных делениях клеток, были рассмотрены в исследованиях асимметричных деления клетки нейробласта EMS.Хотя EMS не производит нейронов, обсуждение подразделения EMS прояснит некоторые проблем, касающихся передачи сигналов Wnt при асимметричных делениях клеток.

Первое расщепление зиготы C. elegans неравномерно, образуя больший передний бластомер AB и меньший задний бластомер P1. AB делится, чтобы производить ABa и ABp, тогда как P1 делится, чтобы произвести EMS и P2. EMS делится, чтобы произвести заднюю дочь E, которая дает начало кишечник и передний дочерний РС, который в первую очередь производит мышцы стенки глотки и тела.В четырехклеточном эмбрионе взаимодействия между EMS и P2 необходимы для поляризации EMS. Когда EMS культивируется изолированно, кишечник больше не образуется. Вместо этого обе дочерние клетки принимают судьбу MS (Goldstein 1992). Когда EMS совместно культивируется рядом с P2, дефект дифференцировки кишечника устраняется, и клетка, полученная со стороны EMS контакт P2 принимает судьбу E (Goldstein 1992, 1993). Таким образом, P2 сигнализирует EMS об асимметричном делении.

Сигнал P2-to-EMS также ориентирует митотическое веретено EMS. В EMS центросома-ядерный комплекс поворачивается на 90 °, поэтому митотический веретено ориентировано примерно вдоль переднезадней оси, направленной в сторону P2 (Hyman and White 1987). Когда EMS культивируется изолированно, это вращение терпит неудачу; совместное культивирование EMS в контакте с P2 может исправить этот дефект (Goldstein 1995). Хотя P2 может одновременно индуцировать судьбу E-клеток и правильную ориентацию веретена, существует более длительное окно времени. в котором EMS компетентна реагировать на сигнал для индукции кишечника.Таким образом, из этих экспериментов неясно, действительно ли два независимых сигнала управляют поляризацией EMS или тем, управляет ли один сигнал обоими аспектами полярности EMS.

Пять генов mom (больше MS), а также apr-1 и wrm-1 вовлечены в передачу сигналов P2 / EMS (Rocheleau et al. 1997; Thorpe et al. 1997). Потеря функции этих генов приводит к тому, что обе дочери EMS усыновляют судьбу РС, та же участь усыновляется обеими дочерьми. когда EMS культивируется изолированно.Некоторые из этих генов были охарактеризованы на молекулярном уровне, и они кодируют компоненты сигнальный путь Wnt. Гены mom-1 , mom-2 и mom-5 кодируют гомологи Porcupine, Wnt и Frizzled соответственно, тогда как apr-1 подобен β-катенину, а wrm-1 кодирует APC-подобный ген (Rocheleau et al. 1997; Thorpe et al. 1997). Анализ мозаики показал, что мама-1, мама-2 и мама-3 функционируют в P2, тогда как mom-4 требуется в EMS (Thorpe et al.1997). На основании своей гомологии с рецепторами Frizzled mom-5 также, вероятно, будет функционировать в EMS. Поскольку известно, что только Wnt и Porcupine экспрессируются сигнальной клеткой, mom-3 может кодировать новый член пути Wnt.

В C. elegans функция этого пути передачи сигналов Wnt заключается в снижении уровней POP-1, гомолога LEF / TCF, в E-клетках. У дикого типа У эмбрионов белок POP-1 накапливается до высоких уровней в ядре MS, тогда как более низкий уровень окрашивания наблюдается в Ядро E (Lin et al.1995). Мутации в pop-1 заставляют обе дочери EMS принимать судьбы E, реципрокную трансформацию к трансформации, отображаемой передающими сигналы Wnt мутантами (Lin et al. 1995). Когда передача сигналов Wnt нарушается, POP-1 накапливается до высоких уровней в ядрах обеих дочерей EMS (Rocheleau et al. 1997; Thorpe et al. 1997). Эксперименты по генетическому эпистазу подтверждают, что pop-1 действует ниже других генов пути Wnt (Rocheleau et al. 1997; Thorpe et al. 1997). Таким образом, уровни POP-1 в E-клетке подавляются в ответ на сигнал Wnt.Сходства и различия между Передача сигналов Wnt в полярности EMS и др. Пути передачи сигналов Wnt были рассмотрены ранее (Cadigan and Nusse 1997; Han 1997).

Животные, лишенные функции mom-1, mom-2, mom-5 или apr-1 , не полностью проникают в трансформацию E в MS (Rocheleau et al. 1997; Thorpe et al. 1997). Одна из интерпретаций этого наблюдения состоит в том, что мутанты сохраняют некоторую функцию.Однако мутации в генах mom были охарактеризованы на молекулярном уровне и, по прогнозам, серьезно снижают, если не устраняют, функцию генов (Rocheleau et al. 1997; Thorpe et al. 1997). Удаление функции apr-1 в мутантном фоне mom-2 или mom-5 приводит к 100% трансформации E в MS, предполагая, что функции генов apr-1 и mom частично избыточны. Напротив, эмбрионы, лишенные функции wrm-1 , являются 100% пенетрантными для трансформации E-to-MS (Rocheleau et al.1997). Эти результаты привели к модели, что mom-1, mom-2 и mom-5 действуют параллельным путем с apr-1 и что эти два пути сходятся с wrm-1 (Rocheleau et al. 1997).

Как и lin-44 (Wnt) и lin-17 (Fz), отношения между mom-2 (Wnt) и mom-5 (Fz) сложны. В то время как мутанты mom-2 являются пенетрантными на ~ 60% для трансформации E-to-MS, мутанты mom-5 имеют пенетрант только ~ 5%, что предполагает, что mom-2 может действовать через второй рецептор Fz.Удивительно, но мама-2; Фенотип двойного мутанта mom-5 напоминает менее пенетрантный фенотип одиночного мутанта mom-5 ; только у 5% животных наблюдается трансформация E в MS. Эти наблюдения исключают простую модель что mom-2 передает сигналы непосредственно через mom-5 для активации нижестоящих компонентов пути. Обнаружение того, что мутантам mom-2 требуется функция mom-5 дикого типа для выражения своего более высокопенетрантного фенотипа, предполагает, что mom-2 может ингибировать mom-5 либо напрямую, либо через сигнальные компоненты, которые действуют ниже по течению. мама-5 .Преимущество антагонистического действия различных белков Wnt существует у Xenopus ; способность Wnt-1 индуцировать вторичную ось подавляется членами класса Wnt-5A (Torres et al. 1996).

Намного меньше известно о сигнале P2 / EMS, участвующем в выравнивании митотического веретена в EMS. У мама-1; mom-2 двойные мутанты ориентация митотического веретена нарушена у ~ 45% мутантных эмбрионов, тогда как у одинарных мутантов mom-1 и mom-2 наблюдаются лишь незначительные дефекты (Thorpe et al.1997). Поскольку mom-1 является гомологом Porcupine, он может быть необходим для секреции второго Wnt, участвующего в этом процессе. Дальнейшее расследование потребуется для определения роли других генов mom , а также wrm-1 и apr-1 в ориентации веретена.

Один из основных вопросов, поднятых анализом передачи сигналов Wnt у C. elegans , заключается в том, как сигнал Wnt поляризует индивидуальную клетку? MOM-2 поляризует EMS до своего разделения, обеспечивая разделение EMS асимметрично.Трудно представить, как полярность EMS может быть сформирована посредством регуляции транскрипции нижестоящих эффекторы. В соответствии с этой идеей ингибирование транскрипции не влияет на ориентацию веретена в раннем эмбрионе. (Эдгар и др., 1994; Пауэлл-Коффман и др., 1996 г.). Хотя конкретные мутанты mom имеют лишь незначительные дефекты ориентации веретена EMS, мутации в нескольких генах mom имеют полностью проникающие дефекты в выравнивании митотического веретена в другом бластомере, ABar (Rocheleau et al.1997; Торп и др. 1997). Было высказано предположение, что передача сигналов Wnt может напрямую влиять на цитоскелет, тем самым управляя поляризацией клеток.

Wnt сигнализация в

У Drosophila возможная связь между передачей сигналов Wnt и цитоскелетными перестройками обеспечивается анализом полярности ткани.Полярность ткани включает в себя координатную поляризацию отдельных клеток в плоскости эпителия (для обзора см. Adler 1992; Gubb 1993). Например, у взрослых крыльев из каждой клетки эпидермиса выходит по одному волоску, направленному дистально. Волосы формированию предшествует накопление актина в дистальной вершине каждой эпителиальной клетки (Wong and Adler 1993). Мутации в fz и растрепанный изменяют полярность крыловых волосков, влияя на субклеточное расположение накопления актина (Wong and Adler 1993).Пучки актина обычно формируются около центра клетки вместо дистальной вершины, указывая на то, что fz и растрепанный поляризуют отдельные клетки. Передают ли fz и растрепанный сигнал Wnt, неясно, поскольку не было описано явных фенотипов тканевой полярности для мутаций в wingless или других компонентах пути Wnt. Однако эктопическая экспрессия wingless или zeste-white 3 в глазу нарушает полярность тканей глаза (Tomlinson et al.1997). Кроме того, другие идентифицированные гены, которые участвуют в формировании тканевой полярности, не являются компонентами передачи сигналов Wnt. пути (Адлер и др., 1994; Краснов и др., 1995; Итон и др., 1996; Струтт и др., 1997; Бутрос и др., 1998; Вольф и Рубин, 1998).

И fz , и растрепанный участвуют в поляризации Drosophila взрослых СОП (Gho and Schweisguth 1998).В куколочной ноте митотические веретена в СОП выровнены параллельно переднезадней оси, что приводит к воспроизводимому разделение ориентации. Мутации в fz или disheveved рандомизируют ориентацию шпинделя в SOP. Онемение все еще связано с одним концом митотического веретена и предпочтительно наследуется одной из двух дочерних клеток. Таким образом, затрагивается ориентация, но не асимметрия деления. Этот фенотип отличается от фенотипа, вызванного мутациями в C.elegans Fz гены lin-17 и mom-5 , которые необходимы предшественникам для асимметричного деления, чтобы порождать дочерей с разными судьбами. Непонятно, как Непосредственно fz и растрепанный действуют при определении ориентации шпинделя в SOP. Эти гены могут действовать непосредственно в СОП, чтобы ориентировать его веретено. В качестве альтернативы они могли бы организовать полярность в окружающем эпителии, событие, которое было бы необходимо для ориентации Шпиндель СОП.

Направления будущего

В последние несколько лет был достигнут быстрый прогресс в выяснении механизмов, лежащих в основе асимметричных делений клеток. Тем не мение, Еще предстоит решить несколько нерешенных вопросов. Во-первых, как устанавливается полярность нейробластов? Например, есть были значительными достижениями в понимании того, как асимметричная сегрегация Numb в Drosophila SOP определяет судьбы разных клеток.Однако мало что известно о происхождении полярности СОП и, следовательно, о механизмах которые способствуют распространению Numb. Недавнее открытие, что fz и растрепанный участвуют в ориентации митотического веретена, поднимает вопрос о том, может ли передача сигналов Wnt управлять асимметричной локализацией. внутриклеточных молекул. Конечно, исследования на C. elegans продемонстрировали, что передача сигналов Wnt может поляризовать отдельные клетки, но до сих пор нет асимметрично распределенных молекул. были идентифицированы в этих ячейках.

Во-вторых, какова роль клеточного цикла в регуляции полярности клеток. В клеточном цикле C. elegans существует ограниченное время, в течение которого EMS может отвечать на сигнал от P2. Кроме того, есть точка в клеточном цикле, в котором сигнал от P2 может индуцировать кишечник, но больше не ориентировать митотическое веретено EMS. В настоящее время ничего Известно о том, как регулируется ответ на этот сигнал Wnt.В нейробластах ЦНС Drosophila апикально-базальный переход внутриклеточного комплекса, по-видимому, регулируется клеточным циклом, но однажды опять же, механизмы, лежащие в основе этой регуляции, неизвестны.

Наконец, как регулируется локализация внутриклеточных комплексов? В нейробластах ЦНС Drosophila комплекс белков и РНК перемещается из апикальной в базальную кору во время митоза.Как этот переход происходить? Включает ли это некоторая форма регулируемого транспорта или комплекс распространяется и захватывается на базальной стороне? Включает ли это изменение локализации деградацию белка и ресинтез? Какова точная роль цитоскелета в этих изменениях? Ответы на эти вопросы будут способствовать нашему пониманию того, как внешние и внутренние механизмы интегрированы для контроля асимметричных клеточных делений.

Благодарности

Мы благодарим Криса Беха, Энди Фрэнка, Тома Харбо и Дэйва Райнера за комментарии к обзору. N.H. — Американское онкологическое общество. (ACS) постдокторант. Эта работа была поддержана грантом исследовательского проекта (RPG-98-068-01-DDC) от ACS для G.G.

Сноски

• №1 Автор, ответственный за переписку.

• ЭЛЕКТРОННАЯ ПОЧТА nhawkins {at} peregrine.berkeley.edu; ФАКС (510) 642-7000.

• Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор

Асимметрия мозга — обзор

8 Симметрия и асимметрия

Церебральная асимметрия возникла на фоне фундаментальной двусторонней симметрии мозга и тела.Мы принадлежим к типу, известному как bilateria, древнему происхождению, которое включает более 1,5 миллиона современных видов животных, в том числе таких разнообразных существ, как почвенные нематоды, плодовые мухи и млекопитающие. Считается, что появление этой линии знаменует переход от неподвижных или дрейфующих планктонных животных к активным пловцам и нолам. Окаменелости билатерального периода датируются примерно 600 миллионами лет назад, задолго до кембрия (Chen et al., 2004). Двусторонняя симметрия может даже предшествовать bilateria, поскольку она также присутствует у некоторых видов филума cnidaria, который находится вне bilateria.Например, у морского анемона Nematostella vectensis двусторонняя симметрия зависит от экспрессии гомологичных генов hox так же, как и в bilateria, что позволяет предположить, что двусторонняя симметрия возникла еще до эволюционного раскола между cnidaria и bilateria (Finnerty и др., 2004). Как почти все виды, мы построены по фундаментально симметричному плану.

Однако при физической активности, которая не затрагивает напрямую сенсомоторные системы, отказ от симметрии может иметь преимущества.Асимметрия внутренних органов является наиболее очевидным прецедентом. Точно так же различные церебральные асимметрии наиболее очевидны, когда они задействованы во внутренних вычислениях, таких как язык или даже блуждание разума (Corballis, 2015), которые относительно независимы от воздействия окружающей среды. Двусторонняя симметрия кажется по сути неэффективной с вычислительной точки зрения и подразумевает дублирование функций, что является расточительным с точки зрения нейронного пространства. Эти различные преимущества асимметричной организации, тем не менее, должны быть сопоставлены с симметричными адаптациями к сенсомоторной активности.

Некоторые исследования показывают, что билатеральность может быть невыгодной по сравнению с асимметрией. Отсутствие церебрального доминирования, что отражается в смешанной манере поведения, долгое время ассоциировалось с языковыми проблемами, включая дислексию и заикание (Foundas et al., 2003; Orton, 1937), хотя доказательства часто были двусмысленными. Исследование Bishop et al. (2014) указывает, что отсутствие латерализации левого полушария не является причиной языковых нарушений у детей, но может быть его маркером. Одно крупномасштабное исследование 11-летних подростков показало снижение академической успеваемости, в том числе вербальных, новербальных, математических и читательских способностей у смешанных рук по сравнению с левшами или правшами (Crow et al., 1998). Эти авторы называют амбидекстричность «точкой полушарной нерешительности» — симметричный мозг, так сказать, не может принять решение. Однако этот вывод был поставлен под сомнение (Mayringer and Wimmer, 2002).

Исследования также предполагают, что разнонаправленность связана с большей чувствительностью к сенсорным иллюзиям (Niebauer et al., 2002) и более высоким риском шизофрении (Claridge et al., 1998; DeLisi et al., 2002; Orr et al. , 1999; Upadhyay et al., 2004) и шизотипии (Somers et al., 2009; Tsuang et al., 2013), а также другие проблемы психического здоровья (Rodriguez, Waldenstrom, 2008; Rodriguez et al., 2010).

Твердая вера в паранормальные явления, по-видимому, связана с симметричной мозговой активностью (Pizzagalli et al., 2000). Люди, получившие высокие баллы по магическому мышлению, практически не различаются между полями зрения в задаче лексического решения, что подразумевает отсутствие церебрального доминирования, в то время как те, кто набирает низкие баллы, демонстрируют преимущество левого поля зрения, тогда как те, кто набирает относительно высокие баллы, не показывают разницы. между полями зрения (Pizzagalli et al., 2001). По сравнению с левшами и правшами, смешанные руки также демонстрируют более высокую склонность к магическим идеям (Badzakova-Trajkov et al., 2011; Barnett and Corballis, 2002). Этот эффект, хотя, кажется, применим к ручности, определяемой с точки зрения предпочтения, и не был очевиден в исследовании, в котором ручность определялась с точки зрения относительной производительности при выполнении задачи по постукиванию пальцем (Grimshaw et al., 2008).

Какие компенсирующие преимущества может дать двусторонний характер с учетом этого сборника явных недостатков? Визуализация мозга предполагает, что креативность больше зависит от сотрудничества между полушариями, чем от одного полушария (Lindell, 2011), и есть некоторые свидетельства того, что смешанные руки могут демонстрировать более высокий уровень креативности, чем правши или левши (Бадзакова-Трайков и другие., 2011; Shobe et al., 2009). Многие выдающиеся спортсмены и спортсмены обладают смешанным доминирующим положением и могут извлечь пользу из дополнительной степени перцептивного и моторного баланса. Аннетт (2002) также утверждает, что среди хирургов непропорционально большое количество несправедливостей. Однако сама леворукость часто ассоциируется с отсутствием церебральной асимметрии, а не с ее обращением вспять, и очень много исключительных людей были левшами, в том числе пять недавних президентов США (Форд, Рейган, Джордж Х.У. Буш, Клинтон, Обама).

Два человека, которые могут служить символами беспрепятственного, — это Леонардо да Винчи и Альберт Эйнштейн. Леонардо — прототип «человека эпохи Возрождения», художника, ученого и изобретателя — обычно считается на несколько веков раньше своего времени. Он был левшой и обычно писал задом наперёд, в зеркальном письме, но он также был способен писать нормально. Эйнштейн, похоже, был правшой, но, как говорят, он медленно развивает речь и учится медленно, а посмертный анализ его мозга выявил «необычную симметрию между полушариями» (Witelson et al., 1999, стр. 2151; см. также Falk, 2009; Falk et al., 2013), особенно в затылочной и теменной долях. Сообщается также, что он сказал: «Я хочу знать, как Бог создал этот мир».

Некоторые из предполагаемых недостатков, связанных с отсутствием церебрального доминирования или отклонениями от праворукости, вполне могут свидетельствовать об исключительных качествах, способных к адаптации способами, не очевидными в стандартных тестах или общепринятом понимании. Это поднимает вопрос о том, действительно ли расстройства, связанные с латерализацией, такие как паранормальные переживания, галлюцинации и магические представления, являются «расстройствами» или просто частью нормальной сети человеческого существования.Даже психические заболевания могут быть адаптивными, или когда-то так было. Кауфман (2016) указывает, что когда-то галлюцинации считались нормальным явлением и играли роль в жизни провидцев, таких как Иисус из Назарета, святой Павел из Тарса и даже Сократ, и предполагает, что это произошло благодаря сочинениям Вольтера. , Дарвин и Фрейд, что они стали ассоциироваться с психическими заболеваниями. Творчество тоже давно ассоциируется с шизофренией и биполярными расстройствами, и исследования также предполагают генетическую связь (Power et al., 2015).

Джейнс (1976) предположил, что церебральная асимметрия возникла во втором тысячелетии до нашей эры в ответ на различные катастрофы, такие как наводнения, вторжения и тому подобное. До этого людьми управляли галлюцинации, взывающие к богам, но церебральная асимметрия позволяла левому полушарию создавать ощущение себя, так что люди брали на себя ответственность за свои действия. Теория Джейнса имеет мало эволюционного смысла, поскольку, как предполагалось ранее, ручность и церебральная асимметрия почти наверняка предшествовали возникновению нашего вида.Тем не менее, в идее о том, что церебральная асимметрия лежит в основе рационального мышления, вполне может быть доля правды, и что отсутствие асимметрии вполне может привести к более бредовым и, возможно, галлюцинаторным мыслительным процессам, которые все еще частично поддерживают религиозное мышление. Компромисс между симметрией и асимметрией может иметь отношение к вековой борьбе между религией и наукой, примером которой является религиозное противостояние таким деятелям науки, как Чарльз Дарвин и Галилей.

Магическое мышление само по себе может быть связано с творчеством и иметь положительные последствия для науки и математики.Леонард и Брюггер (1988) отмечают связь между паранормальными мыслями, бредовыми мыслями и творчеством и предполагают, что эти характеристики связаны с повышенной активацией правого полушария и относительно грубой семантической активацией в этом полушарии. Это, в свою очередь, приводит к ослаблению ассоциаций и повышению творческих способностей. Хотя работа Леонарда и Браггера сосредоточена на правом полушарии, возможно, что этот профиль связан с отсутствием церебрального доминирования, а не с какой-либо специализацией самого правого полушария.Несмотря на доказательства Crow et al. (1998), что у смешанных рук не хватает математических способностей, Сингх и О’Бойл (2004) сообщают, что математически одаренные подростки не проявляют асимметрии полушария при выполнении задач, связанных с глобально-локальными суждениями и сопоставлением букв, тогда как подростки со средними способностями и студенты колледжей демонстрируют преимущество левого полушария, предполагающее, что у математически одаренных людей может отсутствовать последовательная церебральная асимметрия. Хотя Сингх и О’Бойл выбрали для этого исследования правшей, они также характеризуют математически одаренных как «типично мужчин, левшей и близоруких» (стр.371).

Этот умозрительный ход мысли, кажется, возвращает нас к двойному мозгу, за исключением того, что дуальность возникает между симметрией и асимметрией, а не между левым и правым полушариями. Учитывая многомерную природу асимметрии мозга и сложность генетических влияний, различия, несомненно, все еще более сложны, чем можно уловить с помощью дихотомии или даже одного измерения.