Схема лечения ОРВИ с подозрением или подтвержденным COVID-19

Если вы болеете 1-3-ий день, сразу начинайте прием ВСЕХ ниже перечисленных препаратов по пяти пунктам:

1.Один из противовирусных препаратов: ингавирин 90мг 1 т утром 7 дней или арбидол 200 мг*4 р в день или фавиправир по схеме или триазаверин по инструкции или кагоцел по схеме. К этим препаратам нужно добавить капли гриппферон (интерферон альфа) по 3 капли в каждый носовой ход * 5 раз в день, 7 дней или виферон в свечах 500 тыс. ед. * 2раза в день – 7 дней.

2. Жаропонижающие препараты: парацетамол 0,5 по 1 табл. до 4 раз в день при лихорадке свыше 38 гр., можно сочетать с ибупрофеном 400мг * 3раза в день или с аспирином 0,5*3раза в день
3. Бромгексин 8 мг4р в день или амброксол по 1 т4р (отхаркивающий препарат, также блокирует попадание вируса в клетку), 2 недели.
4. Верошпирон 50 мг утром – 2-3 недели( считается слабым мочегонным препаратом, но в данном случае используется для снижения тестостерона, блокады рецепторов АРА 2 на которые садится вирус, уменьшения фиброза легочной ткани, чтобы не было осложнений после перенесенной инфекции, одышки)
5. Препараты разжижающие кровь (т.к. коронавирус вызывает воспаление мелких сосудов и в них образуются тромбы) – антикоагулянты — эликвис 2,5 мг*2р или ксарелто 10 мг (15 мг, 20 мг) утром – 3-4 недели. Начать их приме необходимо как можно раньше!!! При невозможности приобретения этих препаратов можно начать прием курантила или дипиридамола по 75 мг * 2раза в день (улучшает микроциркуляцию, для профилактики тромбов) + аспирин 500 мг по ¼ таблетке после ужина.
   Длительность лечения, если нет ухудшения состояния, составляет 2 недели, потом можно отменить бромгексин, верошпирон и препараты, разжижающие кровь.
   
   Если у вас на 4-5 (и более) день болезни сохраняется или нарастает температура, появляется одышка, кашель … необходимо ДОБАВИТЬ к лечению следующие препараты:
6. Противовоспалительные гормональные препараты дексаметазон 0,5 мг по 3-4 табл. в день или метипред (метилпреднизолон) 4 мг по 3-4 табл. в день или преднизолон 5 мг 4 табл. в день принимать в два приема (утро, день), строго после еды, примерно на 7 дней , затем постепенно уменьшать дозу на 0,5 (половину) таблетки 1 раз в 3-5 дней (чем медленней, тем лучше) до полной отмены.
7. Увеличиваем дозу антикоагулянтов — эликвис до 5 мг*2р или ксарелто до 20 мг утром на 2 недели, в дальнейшем уменьшаем дозу только по согласованию с врачом.
8. Т.к. противовоспалительные препараты раздражают слизистую оболочку желудка, необходимо начать прием следующих препаратов :

• фамотидин 40 мг на ночь или нольпаза 0,02 или омепразол 0,02 по 1 т*2раза в день на весь срок, пока принимаем гормоны)

2. присоединяем антибактериальную терапию: азитромицин (сумамед) 500 мг 1 раз в день 5 дней или амоксиклав (флемоклав) 500 мг по 1 табл. 3раза в день на 7- 10 дней или левофлоксацин 500 мг по 1 табл. 2 раза в день 7 дней или другой антибиотик. Возможность выдачи рецепта можно согласовать по указанному телефону или с уч. врачом.
   Если состояние с улучшением, то это лечение (кроме антибиотиков) продолжаем до 3-х недель.

Возможно на 5-7 день болезни появление или усиление одышки, подъем температуры, ухудшение общего состояния – нужна более интенсивная терапия, следует позвонить врачу, тел.: 89517340922, 89517341137 .
Дополнительно, с первых дней заболевания, в течении 14 дней , а при необходимости и дольше можно принимать:

• витамин Д ( аквадетрим или вигантол) по 8-10 капель в день ( помогают организму бороться с вирусом, при вирусной инфекции возникает очень сильный дефицит витамина Д, кто пьет, у того инфекция протекает легче)
• препараты цинка 15-50 мг в день (помогают организму бороться с вирусом)
• витамин С по 500 мг в сутки до 1 месяца.

Амброксол таблетки (Ambroxolum): описание, рецепт, инструкция

Ambroxolum

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Амброксол (Ambroxolum)

Фармакологическая группа

Активные вещества, Секретолитики и стимуляторы моторной функции дыхательных путей

Рецепт

Международный:

Rp: Tab. Ambroxoli 0,03 №10

D.S. По 1 табл. 3-4 раза в день 

Россия:

Отпускается без рецепта
Rp: Tab. Ambroxoli 0,03 №10
D.S. По 1 табл. 3-4 раза в день 

Фармакологическое действие

Муколитическое средство, стимулирует пренатальное развитие легких (повышает синтез, секрецию сурфактанта и блокирует его распад). Обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием; стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов, увеличивает содержание слизистого секрета и выделение поверхностно-активного вещества (сурфактанта) в альвеолах и бронхах; нормализует нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Активируя гидролизующис ферменты и усиливая высвобождение лизосом из клеток Кларка, снижает вязкость мокроты.

Повышает двигательную активность мерцательного эпителия, увеличивает мукоцилиарный транспорт. После приема внутрь действие наступает через 30 мин и продолжается в течение 6-12 ч.

Фармакодинамика

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Фармакокинетика

Всасывание

Для всех лекарственных форм амброксола немедленного высвобождения характерна быстрая и почти полная абсорбция с линейной зависимостью от дозы в терапевтическом интервале концентраций. Максимальная концентрация в плазме (Сmах) при пероральном приеме достигается приблизительно через 1–3 часа. Абсолютная биодоступность амброксола после приема таблеток в дозе 30 мг составляет 79%.

Распределение

Объем распределения составляет 552 л. В терапевтическом интервале концентраций связывание с белками плазмы составляет примерно 90%.

Переход амброксола из крови в ткани при пероральном применении происходит быстро. Самые высокие концентрации активного компонента препарата наблюдаются в легких.

Метаболизм

Примерно 30% принятой пероральной дозы подвергается эффекту первичного прохождения через печень. Исследования на микросомах печени человека показали, что изофермент CYP3A4 является преобладающей изоформой, ответственной за метаболизм амброксола до дибромантраниловой кислоты. Оставшаяся часть амброксола метаболизируется в печени, главным образом, путем глюкуронидации и путем частичного расщепления до дибромантраниловой кислоты (приблизительно 10% от введенной дозы), а также небольшого количества дополнительных метаболитов.

Выведение

Период терминального полувыведения амброксола составляет около 10 часов. Общий клиренс находится в пределах 660 мл/мин, на почечный клиренс приходится примерно 8% от общего клиренса. Методом радиоактивной метки было подсчитано, что после однократного приема препарата в течение последующих 5 дней с мочой выделяется около 83% принятой дозы.

Особые группы пациентов

Не обнаружено клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику амброксола, поэтому нет оснований для подбора дозы по этим признакам.

Способ применения

Для взрослых:

Внутрь, после еды, запивая жидкостью. Взрослым: по 1 таблетке (30 мг) 3 раза в сутки. Эта доза может быть уменьшена через 8-10 дней по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Длительность лечения определяется врачом индивидуально и зависит от тяжести заболевания. При пропуске одного или более приемов ЛС нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропу-щенную дозу следует принять на следующий день. При несоблюдении режима дозирования возможно уменьшение эффективности лечения.

Для детей:

Внутрь, после еды, запивая жидкостью.
детям с 12 лет: по 1 таблетке (30 мг) 3 раза в сутки. Эта доза может быть уменьшена через 8-10 дней по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Детям в возрасте от 6 до 12 лет: 1/2 таблетки (15 мг) 2 — 3 раза в сутки.

Показания

Острые и хронические заболевания дыхательных путей с выделением вязкой мокроты:

• острый и хронический бронхит;
• пневмония;
• ХОБЛ;
• бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты;
• бронхоэктатическая болезнь.

Противопоказания

Гиперчувствительность, детский возраст до 6 лет, беременность (I триместр). С осторожностью: Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, а также у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Особые указания

Амброксол не следует принимать одновременно с противокашлевыми препаратами, которые могут тормозить кашлевой рефлекс, например, с кодеином, т.к. это может затруднять удаление разжиженной мокроты из бронхов.

С осторожностью следует применять амброксол у пациентов с ослабленным кашлевым рефлексом или нарушением мукоцилиарного транспорта из-за возможности скопления мокроты.

Пациентам, принимающим амброксол, не рекомендуется выполнение дыхательной гимнастики вследствие затруднения отхождения мокроты. У пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, следует выполнять аспирацию разжиженной мокроты.

Не следует принимать амброксол непосредственно перед сном.

У пациентов с бронхиальной астмой амброксол может усиливать кашель.

У пациентов с тяжелыми поражениями кожи — синдромом Стивенса-Джонсона или токсическим эпидермальным некролизом — в ранней фазе может наблюдаться гриппоподобное состояние: температура, боли в теле, ринит, кашель, фарингит. При симптоматической терапии возможно ошибочное назначение муколитических средств, таких как амброксола гидрохлорид.

Побочные действия

Аллергические реакции:
кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, в отдельных случаях — аллергический контактный дерматит, анафилактический шок.

Редко — слабость, головная боль, диарея, сухость во рту и дыхательных путях, экзантемы, ринорея, запоры, дизурия.

При длительном применении в высоких дозах — гастралгия, тошнота, рвота.

Передозировка

Специфических симптомов передозировки у человека не зафиксировано.
Имеются сообщения о случайной передозировке и/или медицинской ошибке, в результате которых наблюдались симптомы известных побочных эффектов амброксола: тошнота, диспепсия, рвота, абдоминальная боль. При этом возможна необходимость в симптоматической терапии.

Лечение
Искусственная рвота, промывание желудка в первые 1–2 часа после приема препарата, симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Противокашлевые средства (например, кодеин) — за счет подавления кашлевого рефлекса возможно скопление мокроты в просвете дыхательных путей с затруднением ее выведения (одновременное применение не рекомендуется).

Амоксициллин, доксициклин, цефуроксим, эритромицин — повышение проникновения антибиотиков в бронхиальный секрет.

Форма выпуска

10 таблеток в контурной ячейковой упаковке (блистере) из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
1, 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок (блистеров) вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Амбровикс® (раствор)

В 1 мл содержится 21 капля.

Прием внутрь

Взрослые и дети старше 12 лет: первые 2-3 дня – 3 раза по 4 мл (30 мг амброксола гидрохлорида) в сутки, затем – 2 раза по 4 мл.

При необходимости повышения эффективности доза для взрослых и подростков старше 12 лет может быть увеличена до 8 мл 2 раза в день (что соответствует 120 мг амброксола гидрохлорида/сутки).

Детям в возрасте 6-12 лет: 2-3 раза в сутки по 2 мл (по 15 мг амброксола гидрохлорида).

Детям в возрасте 2-5 лет: 3 раза в сутки по 1 мл (по 7,5 мг амброксола гидрохлорида).

Амбровикс^® следует принимать во время еды в разбавленном виде с чаем, фруктовым соком, молоком или водой или независимо от приема пищи.

Во время лечения необходимо употреблять много жидкости (соки, чай, вода) для усиления муколитического эффекта лекарственного средства.

Продолжительность применения в принципе не ограничена. Устанавливается индивидуально, врачом.

Применение для ингаляций

Взрослые и дети старше 6 лет: 1-2 ингаляции с 2-3 мл раствора ежедневно (эквивалентно 1-2 раза в день 15-22,5 мг амброксола гидрохлорида).

Амбровикс^® раствор может применяться в различных современных устройствах для ингаляций (например, компрессорный или ультразвуковой небулайзер), кроме паровых. Раствор Амбровикс^® может смешиваться с физиологическими растворами и бета-симпатомиметиками.

Не следует смешивать Амбровикс^® раствор с кромоглициевой кислотой, а также со щелочными растворами для ингаляций, если pH полученной смеси окажется выше 6,3.

Повышенный показатель pH может приводить к выпадению свободного основания амброксола гидрохлорида в осадок или помутнению раствора.

Для достижения оптимального увлажнения вдыхаемого воздуха при ингаляционном применении Амбровикс^® раствор необходимо смешать с физиологическим раствором в соотношении 1:1. Глубокий вдох во время ингаляции может вызывать кашель за счёт раздражения слизистой глотки, поэтому во время процедуры рекомендуется дышать в нормальном режиме.

Перед ингаляцией используемый раствор рекомендуется подогреть до температуры тела.

Пациентам с бронхиальной астмой рекомендуется проводить ингаляцию после приёма бронхолитических препаратов.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: пациентам с нарушением функций почек или тяжелой печеночной недостаточностью, препарат следует принимать только по назначению врача и под наблюдением врача (см. раздел «Меры предосторожности»). Поскольку амброксол метаболизируется в печени и выводится почками, при тяжелой почечной недостаточности следует ожидать накопления метаболитов амброксола, образующихся в печени.

У пациентов с нарушением функции печени выведение амброксола уменьшено, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови в 1,3-2 раза. Поскольку терапевтический диапазон амброксола достаточно широкий, изменять дозу не нужно.

Возраст и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику амброксола, поэтому коррекция дозы не требуется у пациентов пожилого возраста.

Если состояние пациента не улучшается или ухудшается после 5 дней лечения, следует переоценить клиническую ситуацию.

Амброксол 7,5 мг/мл капли 15 мл — Русская Аптека в Египте

Торговое название:

Амброксол

Ambroxol

Состав:

Каждый 1 мл содержит:

Амброксол гидрохлорид 7,5 мг

Вспомогательные компоненты:

Глицерин, пропилен гликоль, сорбитол 70%, клубничный ароматизатор, кармоизин, вода очищенная.

Свойства:

Муколитическое и отхаркивающее средство, является активным N-деметилированным метаболитом бромгексина. Обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием. Стимулирует серозные клетки слизистой оболочки бронхов, повышает двигательную активность мерцательного эпителия путем воздействия на пневмоциты 2 типа в альвеолах и клетки Клара в бронхиолах, усиливает образование эндогенного сурфактанта — поверхностно-активного вещества, обеспечивающего скольжение бронхиального секрета в просвете дыхательных путей.

Амброксол увеличивает долю серозного компонента в бронхиальном секрете, улучшая его структуру и способствуя уменьшению вязкости и разжижению мокроты; в результате этого улучшается мукоцилиарный транспорт и облегчается выведение мокроты из бронхиального дерева.

При приема амброксола внутрь эффект, в среднем, наступает через 30 мин и продолжается 6-12 ч, в зависимости от разовой дозы.

Показания:

Заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся выделением вязкой мокроты и затруднением отхождения мокроты: острые и хронические бронхиты; пневмония; бронхиальная астма; бронхоэктатическая болезнь; ХОБЛ.

Способ применения и дозы:

Длительность лечения определяется врачом индивидуально и зависит от тяжести заболевания. При необходимости применения препарата более 4-5 дней требуется консультация врача.

Для приема внутрь доза устанавливается индивидуально и зависит от возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Рекомендуемая доза для детей до 2 лет ( только после консультации с врачом) : 20 капель 2 раза в сутки.

Дети 2-5 лет : по 40 капель 2 раза в сутки.

Капли можно смешать с соком, молоком или водой.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к амброксолу или вспомогательным компонентам препаратов; I триместр беременности; период лактации (грудного вскармливания).

Меры предосторожности:

Амброксол не следует принимать одновременно с противокашлевыми препаратами, которые могут тормозить кашлевой рефлекс, например, с кодеином, т.к. это может затруднять удаление разжиженной мокроты из бронхов.

С осторожностью следует применять амброксол у пациентов с ослабленным кашлевым рефлексом или нарушением мукоцилиарного транспорта из-за возможности скопления мокроты.

Пациентам, принимающим амброксол, не рекомендуется выполнение дыхательной гимнастики вследствие затруднения отхождения мокроты. У пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, следует выполнять аспирацию разжиженной мокроты.

Не следует принимать амброксол непосредственно перед сном.

У пациентов с бронхиальной астмой амброксол может усиливать кашель.

Побочные эффекты:

Аллергические реакции: редко — кожная сыпь, крапивница, экзантема, отек лица, одышка, зуд, повышение температуры; частота неизвестна — анафилактические реакции, включая анафилактический шок, ангионевротический отек, кожный зуд, аллергический контактный дерматит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота; нечасто — рвота, диарея, диспепсия, боли в животе.

Со стороны нервной системы: часто — дисгевзия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна — острый генерализованный экзематозный пустулез.

Со стороны дыхательной системы: часто — снижение чувствительности в полости рта или глотки; редко — сухость слизистой оболочки дыхательных путей, ринорея; в единичных случаях — сухость слизистой оболочки глотки.

Способ хранения:

Хранить при температуре не выше 30 градусов.

Упаковка:

Картонная коробка вмещает бутылку по 15 мл, бумажную инструкцию.

Лазолван® таблетки

 УТВЕРЖДЕНА
Приказом Председателя
РГУ «Комитет медицинского
и фармацевтического контроля
Министерства здравоохранения
Республики Казахстан»
от «25» _06__2021г.
№ N040253

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства
(Листок-вкладыш)

Торговое наименование

Лазолван^®

Международное непатентованное название

Амброксол

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки 30 мг

Фармакотерапевтическая группа

Фармакотерапевтическая группа: Респираторная система. Препараты, применяемые при кашле и простудных заболеваниях. Экспекторанты, исключая комбинации с подавляющими кашель. Муколитики. Амброксол.
Код АТХ R05CB06

Показания к применению

Секретолитическая терапия при острых и хронических бронхолегочных заболеваний, характеризующихся нарушением секреции и затрудненным отхождением мокроты

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания
— гиперчувствительность к действующему веществу (амброксол гидрохлорид) или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1
— редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа, синдром мальабсорбции глюкозы, галактозы
— период беременности (I триместра беременности) и кормления грудью
— детский возраст до 6 лет

Необходимые меры предосторожности при применении
Зарегистрированы случаи тяжелых поражений кожи таких, как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона/ и токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), при применении амброксола гидрохлорида. При наличии симптомов или признаков прогрессирующей кожной сыпи (иногда связанной с волдырями или поражениями слизистой оболочки) лечение амброксола гидрохлоридом следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью. Пациентам с нарушением моторики бронхов и гиперсекрецией (например, с редким синдромом первичной цилиарной дискинезии) Лазолван®, таблетки следует применять с осторожностью, в связи с риском накопления секрета.
Пациентам с нарушенной функцией почек или тяжелым заболеванием печени применение препарата Лазолван®, таблетки показано только после консультации с врачом. Амброксол, как любое активное вещество, метаболизирующееся в печени и выделяемое почками, может вызвать накопление метаболитов в печени у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
1 таблетка содержит 171 мг лактозы, что составляет 684 мг лактозы в максимально рекомендованной суточной дозе 120 мг. Этот препарат не следует принимать пациентам, имеющим редкую врожденную непереносимость галактозы, лактазную недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы, галактозы.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение Лазолван® таблетки 30 мг и противокашлевых препаратов может привести к развитию опасного накопления секретов из-за снижения кашлевого рефлекса. Такое применение допускается только после тщательного взвешивания пользы/риска.

Специальные предупреждения
Беременность.
Амброксола гидрохлорид проникает через плацентарный барьер. В связи с этим препарат Лазолван® таблетки не рекомендуется применять в период I триместра беременности.
Лактация.
Амброксола гидрохлорид выделяется с грудным молоком, поэтому не рекомендуется принимать препарат в период грудного вскармливания.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследования не проводились. Нет сообщений о случаях влияния препарата на способность управлять автомобилем или механизмами в пост-маркетинговый период.

Рекомендации по применению

Режим дозирования
Дети от 6 до 12 лет:
Обычная доза составляет ½ таблетки 2-3 раза в сутки (эквивалентно 2-3 × 15 мг амброксола гидрохлорида в сутки).
Взрослые и подростки старше 12 лет: первые 2-3 дня по 1 таблетке 3 раза в сутки (эквивалентно 90 мг амброксола гидрохлорида в день), далее по 1 таблетке 2 раза в сутки (эквивалентно 60 мг амброксола гидрохлорида в день).
При необходимости, для усиления терапевтического эффекта, можно назначать по 2 таблетки 2 раза в сутки (эквивалентно 120 мг амброксола гидрохлорида в день).
Метод и путь введения
Для приема внутрь. Таблетки следует принимать внутрь не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (например, воды, чая или фруктового сока), вне зависимости от приёма пищи.
Длительность лечения
Длительность приема не ограничена, но не следует принимать препарат более 4-5 дней без консультации врача.
Меры, которые необходимо принять в случае передозировки
Симптомы: признаки сопоставимы с известными побочными эффектами: тошнота, рвота, диарея, диспепсия.
Лечение: симптоматическая терапия
Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата
В случае возникновения каких-либо вопросов касательно применения данного препарата свяжитесь со своим лечащим врачом.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Часто:
— тошнота
Нечасто:
— рвота, диарея, диспепсия, боль в животе
— лихорадка, местные реакции слизистой оболочки
Редко:
— реакции гиперчувствительности
— сыпь, крапивница
Очень редко:
— повышенное слюноотделение
Частота неизвестна:
— анафилактические реакции, включая анафилактический шок, ангионевротический отек и зуд
— тяжелые кожные реакции (включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез)
— одышка (как симптом реакции гиперчувствительности)

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата
1 таблетка содержит
активное вещество – амброксола гидрохлорида 30 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный высушенный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Описание внешнего вида, запаха, вкуса
Таблетки круглой формы, плоские с обеих сторон, со скошенными краями, белого или слегка желтоватого цвета, с риской для разлома и гравировкой «67С», расположенной выше и ниже риски, на одной стороне таблетки.
Диаметром от 9.0 до 9.2 мм, толщиной от 2.7 до 3.1 мм.

Форма выпуска и упаковка

Упаковка. По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из непрозрачной белой пленки поливинилхлоридной или поливинилхлоридной/ поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой.
По 2 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку картонную.

Срок хранения

3 года
Не применять по истечении срока годности

Условия хранения Хранить при температуре до 30оС.
Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

Без рецепта

Сведения о производителе

Делфарм Реймс, Франция
10 rue Colonel Charbonneaux, 51100 Реймс, Франция
Тел.: +330326888110

Держатель регистрационного удостоверения

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия
Bruningstrasse 50,65926 Франкфурт-на- Майне, Германия
Тел: +08005656010

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственная ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Санофи-авентис Казахстан»
050013, г. Алматы, пр. Н. Назарбаев, 187Б
Тел.: +7 (727) 244 50 96/97
e-mail:[email protected], [email protected]

Решение: N040253
Дата решения: 25.06.2021
Фамилия, имя, отчество (при его наличии) руководителя государственного органа (или уполномоченное лицо): Байсеркин Б. С.
(Комитет контроля качества и безопасности товаров и услуг)
Данный документ согласно пункту 1 статьи 7 ЗРК от 7 января 2003 года «Об электронном документе и электронной цифровой подписи» равнозначен документу на бумажном носителе

Апоквел для собак инструкция по применению: дозировка, побочные действия, состав

Масса животного (кг) 3,0 — 4,4	Дозировка 3,6 мг 0.5 табл	Дозировка 5,4 мг —	Дозировка 16 мг —
Масса животного (кг) 4,5 — 5,9	Дозировка 3,6 мг —	Дозировка 5,4 мг 0.5 табл	Дозировка 16 мг —
Масса животного (кг) 6,0 — 8,9	Дозировка 3,6 мг 1 табл	Дозировка 5,4 мг —	Дозировка 16 мг —
Масса животного (кг) 9,0 — 13,5	Дозировка 3,6 мг —	Дозировка 5,4 мг 1 табл	Дозировка 16 мг —
Масса животного (кг) 13,5 — 19,9	Дозировка 3,6 мг —	Дозировка 5,4 мг —	Дозировка 16 мг 0.5 табл
Масса животного (кг) 20,0 — 26,9	Дозировка 3,6 мг —	Дозировка 5,4 мг 2 табл	Дозировка 16 мг —
Масса животного (кг) 27,0 — 39,9	Дозировка 3,6 мг —	Дозировка 5,4 мг —	Дозировка 16 мг 1 табл
Масса животного (кг) 40,0 — 54,9	Дозировка 3,6 мг —	Дозировка 5,4 мг —	Дозировка 16 мг 1,5 табл
Масса животного (кг) 55,0 — 80,0	Дозировка 3,6 мг —	Дозировка 5,4 мг —	Дозировка 16 мг 2 табл

Клинические исследование Болезнь тельцов Леви: Амброксола гидрохлорид, Плацебо — Реестр клинических исследований

Подробное описание	Растущее распространение деменции представляет серьезную угрозу для нашей медицинской системы и нашей Около 500000 канадцев страдают деменцией, и это число возрастет до более 1 миллиона в ближайшие 20 лет. Деменция уже обходится нашей экономике в 15 миллиардов долларов в год. В то время как деменция в основном сосредоточена на болезни Альцгеймера, вскрытие исследования показывают, что до 30% деменции возникает из-за заболеваний, вызванных аномальными накопление альфа-синуклеина (синуклеинопатии). В здоровом мозге альфа-синуклеин играет роль ряд важных ролей, особенно в процессе, которым клетки мозга (нейроны) Однако, когда альфа-синуклеин аномально накапливается в сгустки внутри нейроны образуют тельца Леви, в результате чего нейроны мозга умирают, вызывая широко распространенное повреждение определенных областей мозга. До 1980-х годов кортикальные тельца Леви считались относительно редкими. улучшенные методы иммуноокрашивания альфа-синуклеином, деменция с тельцами Леви теперь признана вторая по распространенности нейродегенеративная деменция после болезни Альцгеймера. расстройства, связанные с телом, включают идиопатическую болезнь Паркинсона (БП), болезнь Паркинсона. деменция (PDD) и деменция с тельцами Леви (LBD). При LBD обнаруживается накопление альфа-синуклеина в стволе мозга, лимбической и неокортикальной областях, вызывая вегетативные, когнитивные и двигательные нарушения. Когнитивные симптомы: прогрессирующее снижение когнитивных функций обычно начинается в начале болезнь предшествует паркинсонизму, но по общему мнению может следовать за развитием моторной знаки до 1 года. К когнитивным нарушениям относятся исполнительные и зрительно-пространственные функций, внимания и кратковременной памяти. Например, пациенты могут иметь трудности многозадачность, слежение за разговорами, эпизоды пристального внимания и возмущенный поток идей. Что касается кратковременной памяти, пациенты с LBD испытывают нарушение восстановления памяти, которое можно улучшить с помощью cueing, в отличие от кодирования памяти, наблюдаемого в AD. раннее наличие рецидивирующих зрительных галлюцинаций также часто встречается у пациентов с LBD и поэтому диагностически полезно. Позднее по ходу болезни могут присутствовать бред порождая паранойю. Двигательные симптомы: двигательные симптомы паркинсонизма при LBD часто симметричны, с брадикинезией и Нарушения походки встречаются чаще, чем тремор покоя. Важно, что пациенты с LBD будут часто проявляют ограниченную реакцию или отсутствие реакции на типичное фармакологическое вмешательство при болезни Паркинсона такие как леводопа / карбидопа. пациенты с БЛД, однако, демонстрируют пониженный переносчик дофамина активность на однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) или позитронной эмиссии томография (ПЭТ). Другие сопутствующие симптомы могут включать: потерю обоняния, вегетативную дисфункцию (т.е. нейрогенная ортостатическая гипотензия, запор, нейрогенная частота мочеиспускания и позывы к мочеиспусканию), высокая чувствительность к лекарствам и расстройство сна с быстрым движением глаз партнер по сну сообщил, что он пинает, бьет кулаком, кричит и разыгрывает свои сны. Механизм воздействия на тельца Леви: потенциальной мишенью для лечения, изменяющего болезнь, является фермент β-глюкоцереброзидаза (GCase; название гена GBA1). Глюкоцереброзидаза (GCase) представляет собой деградирующий фермент, который находится в субклеточном компартменте, называемом лизосомой, и расщепляет нейтральный гликолипид, глюкоцереброзид, присутствующий в плазматической мембране большинства клеток. тесно связано с болезнью Паркинсона — заболеванием, связанным с тельцами Леви. «бессимптомный носитель» мутации GCase в настоящее время является самым высоким генетическим фактором риска Болезнь Паркинсона, деменция при болезни Паркинсона и деменция с тельцами Леви, с некоторыми исследованиями предполагается, что до 1/3 пациентов являются носителями мутаций. наиболее вероятно снижение активности GCase. также играют роль в спорадической болезни Паркинсона, поскольку у этих пациентов уровень GCase в их головном мозге и спинномозговой жидкости, даже если они не несут мутантную GCase аллель.Лабораторные исследования продемонстрировали прямую связь между активностью GCase и Накопление α-синуклеина. В культивируемых клетках потеря GCase приводит к α-синуклеину. накопление, и этот процесс имеет обратную связь со сверхэкспрессией α-синуклеина дальнейшее ингибирование функции GCase и увеличение экспрессии GCase, снижающее α-синуклеин. Более того, снижение GCase генетически или фармакологически в исследованиях на животных приводит к увеличение агрегатов α-синуклеина. Примечательно, что избыточная экспрессия GCase в головном мозге Модель на мышах с болезнью Паркинсона снижает α-синуклеин и улучшает когнитивные способности. Вместе взятые, Эти данные предполагают, что повышение уровня GCase может быть терапией, направленной на лежащая в основе патофизиология заболеваний, связанных с тельцами Леви, таких как деменция с тельцами Леви, изменить ход развития болезни. Предыстория исследований амброксола: амброксол — отхаркивающее средство, доступное в течение в более чем 50 странах на протяжении более 30 лет. Лаборатория Махурана определила амброксол скрининг библиотеки соединений в качестве агента, который стабилизирует (нормальную) GCase дикого типа. стабилизируя GCase, амброксол способен заметно увеличивать белок GCase и активность в норме. и фибробласты болезни Гоше в дозах 10 мкМ. Амброксол также может увеличивать GCase в норме. культуры нейронов мышей более чем на 150% от нормы при дозе 30 мкМ. Амброксол хорошо липофильность (cLogP = 2,8) и низкая площадь полярной поверхности (PSA 58 Å2), предсказывающие хорошее состояние ЦНС Неопубликованные исследования, проведенные корпорацией ExSAR, показывают, что в отдельных и в экспериментах с множественными дозами на крысах амброксол быстро проник в мозг и проявил соотношение концентраций в мозге и плазме более 10, что указывает на выдающуюся ЦНС В пилотных исследованиях амброксол был эффективен для улучшения функции GCase у людей. В исследовании, направленном на лечение неневрологической болезни Гоше, 12 пациентов получали 150 мг / день в течение 6 дней. месяцев, и у всех, кроме одного, были заметные улучшения. самый легкий пациент (который получал 3 мг / кг / день), что позволяет предположить, что дозировка амброксола была недостаточной. Амброксол также вводили трем пациентам с японской болезнью Гоше с тяжелой формой заболевания. неврологическое заболевание, 1000-3000 мг / сут в течение 12-31 мес. У этих пациентов отмечалось улучшение в частоте приступов и неврологической симптоматике; один пациент восстановил способность сидеть без опоры и ходьбы. Важно, что в недавнем исследовании амброксола при болезни Паркинсона 18 пациентов авторы наблюдали повышение уровня белка GCase в спинномозговой жидкости на 35% при суточной дозе 1260 мг без серьезных побочных эффектов. Безопасность: амброксол имеет отличные показатели безопасности и был изучен у> 15000 пациентов в более 100 испытаний. Амброксол продается без рецепта во многих странах мира как отхаркивающее средство в дозах 75-120 мг / сут. амброксол считается настолько безопасным, что разрешен для внутривенное применение беременным женщинам в дозе 1000 мг / день в / в (15 мг / кг) для улучшения состояния плода созревание легких до преждевременных родов. Клинические испытания с участием более 390 беременных женщин проводились с использованием доз до 3000 мг в один день и 1300 мг в день на срок до 33 дней. Новорожденным в критическом состоянии также вводили дозы до 30 мг / кг для респираторных заболеваний. тот факт, что амброксол применялся в очень высоких дозах у беременных и новорожденных предполагает, что эти дозы безопасны. Резюме проекта: это доказательство принципа рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования. исследование, изучающее, безопасен ли препарат амброксол (доза: 1350 мг / день), хорошо переносятся и повышают уровни GCase в спинномозговой жидкости и плазме пациентов с диагнозом вероятная деменция с тельцами Леви (LBD) .Кроме того, повышенный уровень фермента β-глюкоцереброзидаза (GCase) и более низкие уровни белка α-синуклеина были показано для улучшения познания на моделях мышей. Таким образом, второстепенной целью будет изучить, улучшит ли амброксол когнитивные симптомы у пациентов с диагнозом Леви Деменция тела (LBD). Это будет 52-недельное испытание амброксола на 15 пациентах с диагнозом Пациенты будут проходить клиническое, нейропсихологическое и нейровизуализационное обследование. на протяжении всего исследования для оценки изменений. Амброксол никогда не исследовался у пациентов с LBD; однако в недавнем обзоре были предложены испытания фармакологической терапии шаперонами. в журнале "The Proceedings of the National Academy of Sciences". Успешный результат это исследование значительно ускорит разработку терапевтических средств для нейродегенеративного Это предложение описывает совершенно новую фармакологическую мишень для LBD, а именно Фермент GCase. Исследователи также предлагают совершенно новую терапию с использованием препарата Амброксол, агент, который считается достаточно безопасным для беременных женщин, улучшил GCase. функция в пилотных исследованиях на людях.Эта стратегия может стабилизировать основную патологию деменции с тельцами Леви; это может помочь пациентам поправиться. существующие лекарства с отличными показателями безопасности значительно сократят время терапии для общего применения, что позволяет нам перепрыгнуть через десятилетия разработки лекарств. процесс. .	Первичный результат	Мера Временное ограничение Изменение баллов краткого экзамена на психическое состояние по сравнению с исходным уровнем во времени Исходный уровень, неделя 4, неделя 10, неделя 18, неделя 26, неделя 34, неделя 42, неделя 52 Изменение частоты, характера и тяжести НЯ и СНЯ по сравнению с исходным уровнем Исходный уровень, неделя 4, неделя 10, неделя 18, неделя 26, неделя 34, неделя 42, неделя 52 Изменение числа участников с прекращением лечения и прекращением исследования из-за НЯ по сравнению с исходным уровнем Исходный уровень, неделя 4, неделя 10, неделя 18, неделя 26, неделя 34, неделя 42, неделя 52 Изменение количества участников с отклонениями электрокардиограммы (ЭКГ) Исходный уровень, неделя 4, неделя 10, неделя 18, неделя 26, неделя 34, неделя 42, неделя 52 Изменение от исходного уровня количества участников с аномальными изменениями гемодинамических показателей в сидячем положении Исходный уровень, неделя 4, неделя 10, неделя 18, неделя 26, неделя 34, неделя 42, неделя 52 Изменение от исходного уровня количества участников с аномальными изменениями гемодинамических показателей в положении стоя Исходный уровень, неделя 4, неделя 10, неделя 18, неделя 26, неделя 34, неделя 42, неделя 52 Изменение анализов крови по сравнению с исходным уровнем с течением времени Исходный уровень, неделя 4, неделя 10, неделя 18, неделя 26, неделя 34, неделя 42, неделя 52 Изменение анализов мочи по сравнению с исходным уровнем с течением времени Исходный уровень, неделя 4, неделя 10, неделя 18, неделя 26, неделя 34, неделя 42, неделя 52 Изменение по сравнению с исходным уровнем концентрации амброксола в плазме крови из образца крови Исходный уровень, неделя 4, неделя 10, неделя 26, неделя 52 Изменение по сравнению с исходным уровнем концентрации амброксола в спинномозговой жидкости (CSF) в указанные моменты времени Исходный уровень, неделя 10, неделя 52 Изменение уровней концентрации фермента β-глюкоцереброзидазы (GCase) в спинномозговой жидкости от исходного уровня Исходный уровень, неделя 10, неделя 52 Изменение по сравнению с исходным уровнем концентрации фермента β-глюкоцереброзидазы (GCase) в лейкоцитах Исходный уровень, неделя 4, неделя 10, неделя 26, неделя 52

амброксол для лечения пациентов с болезнью Паркинсона с мутациями гена глюкоцереброзидазы и без них: нерандомизированное, неконтролируемое исследование | Генетика и геномика | JAMA Neurology

Ключевые моменты

Вопрос Проникает ли амброксол через гематоэнцефалический барьер и каковы биохимические изменения, связанные с терапией амброксолом у пациентов с болезнью Паркинсона с мутациями гена глюкоцереброзидазы и без них?

Выводы В этом открытом клиническом исследовании 17 пациентов с болезнью Паркинсона амброксол преодолевал гематоэнцефалический барьер и связывался с ферментом β-глюкоцереброзидазы, и он увеличивал уровни белка фермента β-глюкоцереброзидазы и уровни α-синуклеина в спинномозговой жидкости у пациентов как с и без мутаций гена глюкоцереброзидазы.

Значение Терапия амброксолом имеет потенциал для изучения в качестве нейропротективного соединения для лечения пациентов с болезнью Паркинсона как с мутациями гена глюкоцереброзидазы, так и без них.

Важность Мутации гена глюкоцереброзидазы GBA1 (OMIM 606463) являются наиболее важным фактором риска болезни Паркинсона (БП). Исследования in vitro и in vivo показали, что амброксол увеличивает активность фермента β-глюкоцереброзидазы (GCase) и снижает уровни α-синуклеина.Эти наблюдения подтверждают потенциальную роль терапии амброксолом в изменении соответствующего патогенетического пути БП.

Цель Оценить безопасность, переносимость, проникновение в спинномозговую жидкость (CSF) и целевое применение терапии амброксолом с GCase у пациентов с PD с мутациями GBA1 и без них.

Вмешательства Увеличение дозы амброксола перорально до 1,26 г в день.

Дизайн, обстановка и участники Это одноцентровое открытое неконтролируемое клиническое исследование проводилось в период с 11 января 2017 г. по 25 апреля 2018 г. в Центре экспериментальной нейробиологии Леонарда Вольфсона, специализированном центре клинических исследований, входящем в состав Института неврологии Университетского колледжа Лондона на Королевской площади в г. Лондон, Великобритания.Участники были набраны из установленных баз данных Королевской свободной лондонской больницы и Национальной больницы неврологии и нейрохирургии в Лондоне. Двадцать четыре пациента с БП средней степени тяжести были оценены на соответствие критериям отбора, и 23 пациента приняли участие в исследовании. Из них 18 пациентов завершили исследование; 1 пациент был исключен (неудавшаяся люмбальная пункция) и 4 пациента выбыли (преимущественно из-за осложнений, связанных с люмбальной пункцией). Анализ всех данных проводился с 1 ноября по 14 декабря 2018 г.

Основные результаты и меры Первичные результаты через 186 дней заключались в обнаружении амброксола в ЦСЖ и изменении активности ГКазы в ЦСЖ.

Результаты Из 18 участников (15 мужчин [83,3%]; средний [SD] возраст 60,2 [9,7] лет), завершивших исследование, 17 (8 с мутациями GBA1 и 9 без мутаций GBA1 ) были включены в первичный анализ. Между 0 и 186 днями наблюдалось повышение уровня амброксола в спинномозговой жидкости на 156 нг / мл (нижний предел достоверности 95%, 129 нг / мл; P <0,001). Активность CSF GCase снизилась на 19% (0,059 нмоль / мл в час; 95% ДИ, –0.115 до –0,002; P = 0,04). Терапия амброксолом хорошо переносилась без серьезных побочных эффектов. Увеличение на 50 пг / мл (13%) концентрации α-синуклеина в ЦСЖ (95% ДИ, 14-87; P = 0,01) и увеличение на 88 нг / моль (35%) в CSF GCase уровни белка (95% ДИ, 40–137; P = 0,002). Средние (SD) баллы по части 3 Объединенной шкалы оценки болезни Паркинсона Общества двигательных расстройств снизились (т.е. улучшились) на 6,8 (7,1) балла (95% ДИ, от –10,4 до –3.1; P = 0,001). Эти изменения наблюдались у пациентов с мутациями GBA1 и без них.

Выводы и значимость Результаты исследования показывают, что терапия амброксолом была безопасной и хорошо переносимой; Проникновение в спинномозговую жидкость и целевое воздействие амброксола были достигнуты, а уровни α-синуклеина в спинномозговой жидкости были увеличены. Необходимы плацебо-контролируемые клинические испытания, чтобы выяснить, связана ли терапия амброксолом с изменениями естественного прогрессирования БП.

Регистрация пробной версии Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02941822; Идентификатор EudraCT: 2015-002571-24

Мутации в гене глюкоцереброзидазы, GBA1 (OMIM 606463), вызывают аутосомно-рецессивное лизосомное нарушение накопления, болезнь Гоше. ¹ Эти мутации являются наиболее важным генетическим фактором риска болезни Паркинсона (БП), ² демонстрируют пенетрантность от 10% до 30%. ^{3 , 4} Они присутствуют у 5% — 15% пациентов европеоидной расы с БП, у 25% пациентов-евреев-ашкенази с БП и у 1% лиц без БП. ⁵

В моделях клеток и животных GBA1 сообщалось об увеличенном накоплении α-синуклеина и о взаимной взаимосвязи между уровнями α-синуклеина и активностью фермента β-глюкоцереброзидазы (GCase). ^{6 -11} Хотя активность GCase снижена в мозге пациентов с БП с мутациями GBA1 и без них, она ниже у пациентов с мутациями. ¹² Снижение активности GCase в головном мозге связано с повышенным уровнем α-синуклеина. ¹³ Кроме того, активность GCase снижена в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с PD с мутациями GBA1 и без них по сравнению с контрольной группой. ¹⁴ Повышение активности цитозольной / лизосомальной GCase головного мозга может снижать уровни α-синуклеина, опосредуя нейропротекторный эффект у пациентов с БП как с мутациями GBA1 , так и без них. ^{15 -17}

Терапия амброксолом безопасно используется в качестве средства от кашля с 1970-х годов (краткое изложение характеристик продукта в eMethods 1 в Приложении 2).Его основные побочные эффекты — желудочно-кишечные расстройства и небольшой риск анафилаксии. Оценка соединения с высокой пропускной способностью показала, что амброксол вызывает pH-зависимое повышение активности GCase. ¹⁸

Также сообщалось, что введение амброксола

увеличивает активность GCase и снижает уровни α-синуклеина in vitro и in vivo. ^{6 -11} Амброксол представляет собой ингибирующий шаперон, который мобилизует изолированную мутантную GCase из эндоплазматического ретикулума, связываясь с активным сайтом фермента и ингибируя его, вызывая конформационные изменения и облегчая транспортировку к лизосомам. ^{19 , 20} В кислой лизосоме элюируется амброксол, позволяя возобновить нормальный катализ и восстановить лизосомальную функцию.

Амброксол может модулировать уровни α-синуклеина с помощью нескольких механизмов. GCase может играть прямую роль в утилизации белка α-синуклеина, ^{, 21,} , ^{, 22,} , и было показано, что амброксол усиливает экспрессию GCase посредством пути транскрипционного фактора EB и стимуляции лизосомного экзоцитоза. ^{9 , 23} В качестве альтернативы мутации GBA1 могут прерывать физиологический посттрансляционный фолдинг, предотвращая транспортировку фермента в лизосому. ^{19 , 20,24 , 25} Это прерывание, по-видимому, приводит к секвестрации в эндоплазматическом ретикулуме и ответу развернутого белка, который может вызывать агрегацию α-синуклеина. ²⁴ Доказательства также свидетельствуют о том, что амброксол корректирует посттрансляционный фолдинг, смягчая ответ развернутого белка. ¹⁹

Мы исследовали биологические изменения, связанные с терапией амброксолом у людей, и ее влияние на биохимические и клинические маркеры БП.Основными конечными точками были безопасность и переносимость терапии амброксолом, проникновение в центральную нервную систему и изменение активности ГКазы в спинномозговой жидкости между исходным уровнем и 186 днями.

Дизайн исследования и участники

Мы провели одноцентровое открытое неконтролируемое клиническое испытание пероральной терапии амброксолом (доза увеличивалась до 1.26 г в сутки [420 мг 3 раза в сутки]) пациентам с БП средней степени тяжести. Клиническое испытание проводилось в Центре экспериментальной нейробиологии Леонарда Вольфсона, специализированном центре клинических исследований при Университетском колледже Лондонского института неврологии на Квин-сквер с 11 января 2017 года по 25 апреля 2018 года. Руководящий комитет клинических испытаний осуществлял клинический надзор. Статистическая поддержка была предоставлена ​​Отделением клинических испытаний полуострова Плимутского университета в Соединенном Королевстве.Исследование было одобрено Институтом совместных исследований Университетского колледжа Лондона, Управлением по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании и Комитетом по этике исследований Лондон-Блумсбери. Письменное информированное согласие было получено от всех участников до начала процедур, связанных с исследованием. Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации ²⁶ и Руководства по надлежащей клинической практике . ²⁷ Протокол исследования доступен в Приложении 1, а подробный обзор посещений в рамках исследования доступен в электронной таблице 1 в Приложении 2.

пациентов были набраны из установленных исследовательских баз данных Национальной больницы неврологии и нейрохирургии и Королевской больницы свободного Лондона. Подходящие участники были в возрасте от 40 до 80 лет, страдали идиопатической болезнью Паркинсона в соответствии с критериями Банка мозга Королевы Сквер, ²⁸ были признаны способными самостоятельно вводить препарат для клинических испытаний и находились на стадии 3 или менее по шкале Хоэна и Яра. который классифицирует прогрессирование симптомов БП на 5 стадий (стадия 1 указывает только на одностороннее поражение, а стадия 5 указывает на прикованность к инвалидному креслу или прикованность к постели без дополнительной помощи).Часть участников была предварительно отобрана на основании их известного статуса носителя мутации GBA1 . Ключевые критерии исключения включали использование интервенционного лекарственного средства в течение последних 30 дней или воздействие 3 или более интервенционных лекарственных средств в течение последних 12 месяцев. Все участники прошли подтверждающее секвенирование экзонов с 1 по 11 гена GBA1 . Полный список критериев исключения и включения можно найти в eMethods 2 в Приложении 2.

При оценке для включения в клиническое исследование каждый пациент прошел физикальное и неврологическое обследование, электрокардиограмму и забор крови для клинических лабораторных исследований.Женщины детородного возраста также прошли тест на беременность. После подтверждения права пациента на участие в исследовании проводились клинические посещения на исходном уровне, на 11-й, 93-й, 186-й и 279-й дни, с телефонным контактом с заранее установленными интервалами (eTable 1 в Приложении 2). Помимо обычных клинических анализов крови, при каждой оценке брали образцы крови. Исследование спинномозговой жидкости проводилось на исходном уровне и через 186 дней, с третьей необязательной люмбальной пункцией (LP) через 279 дней.

186-дневный период воздействия включал 28 дней повышения дозы, каждая доза вводилась 3 раза в день следующим образом: 60 мг (дни 1-7), 120 мг (дни 8-14), 180 мг (дни 15-21). ) и 300 мг (22-28 дни).За этим периодом воздействия следовали 158 дней приема амброксола в дозе 1,26 г в день (420 мг 3 раза в день). Пациентам была назначена терапия амброксолом 2 группами: 1 на исходном уровне и 1 через 93 дня. Таблетки амброксола были подарены PRO.MED.CS Praha a. с. (Прага, Чешская Республика).

Все пациенты получали дофаминергическую терапию, и эквиваленты дозировки леводопы включены в Таблицу 1. Пациенты посещали каждое посещение без приема лекарств, определяемого как более 8 часов (в течение ночи) после отмены леводопы или более 24 часов после отмены. леводопы для тех, кто принимает агонисты дофамина с модифицированным высвобождением.

Оценка проводилась с 8:00 до 9:00 одним экспертом (S.M.). Инструменты измерения включали (1) Объединенную шкалу оценки болезни Паркинсона (MDS-UPDRS; диапазон баллов от 0 до 272, где 0 означает отсутствие инвалидности, а 272 — полную инвалидность), которая применялась в дни 0, 93, 186, и 279; (2) Монреальская когнитивная оценка (MoCA; диапазон баллов от 0 до 30, где ≥26 указывает на нормальную когнитивную функцию), которая проводилась в дни 0 и 186; (3) шкалу немоторных симптомов (NMSS; диапазон баллов от 0 до 360, где 0 указывает на отсутствие серьезности и частоты симптомов, а 360 указывает на высокую степень тяжести и частоту симптомов), которую вводили в дни 0 и 186; и (4) опросник немоторных симптомов (NMSQuest; 30 пунктов, оценивающих наличие немоторных симптомов, где 0 указывает на отсутствие симптомов, а 30 указывает на максимальное наличие симптомов), который вводили в дни 0 и 186.

Пустые блистерные упаковки с амброксолом были собраны на 93 и 186 днях для оценки приверженности участников к лечению. Регистрировались все нежелательные явления (НЯ), биохимические результаты (таблица 2 в Приложении 2) и измерения артериального давления, частоты сердечных сокращений и веса.

Первичные исходы, все оцененные через 186 дней, включали изменение уровней амброксола в спинномозговой жидкости и изменение активности GCase в спинномозговой жидкости. Предварительно определенные вторичные исходы, все оцененные через 186 дней, включали безопасность и переносимость амброксола в исследуемой популяции (измеряемые частотой и тяжестью НЯ и отклонениями от нормы при клинических обследованиях, анализах крови или электрокардиограмме), изменение лейкоцитов в крови. Активность GCase, изменение уровней белка GCase в CSF, уровни общего глюкозилцерамида в CSF, уровни α-синуклеина в CSF и сыворотке, а также уровни CSF и сывороточного тау-белка.Мы также записали результаты оценок MoCA, NMSS и NMSQuest, которые проводились на исходном уровне и в течение 186 дней.

Сбор образцов, анализы и статистика

Спинномозговая жидкость была собрана до 10 часов утра у участников после того, как они голодали в течение ночи. Образцы замораживали при – 80 ° C в течение 60 минут после сбора в случае CSF и в течение 90 минут после сбора в случае гранул лейкоцитов.Образцы размораживали только непосредственно перед проведением анализа. Все анализы GCase спинномозговой жидкости проводили в течение 7 и 14 дней после сбора образцов. Анализ лейкоцитов на GCase проводили между 7 и 28 днями сбора образцов.

Подробная информация о биохимических анализах представлена ​​в eMethods 3 и 4 в Приложении 2.

Статистический анализ проводился в соответствии с заранее определенным планом статистического анализа, составленным статистиками клинических испытаний (А.H.V.S. и Дж. Хоскинг). В результате непредвиденных обстоятельств статистик, указанный в исходном протоколе, не был доступен для проведения окончательного анализа. Поэтому пересмотренный план статистического анализа (eMethods 5 в Приложении 2) был подготовлен до того, как был проведен анализ данных и исследование было завершено. Все анализы данных были выполнены с использованием программного обеспечения Stata, версия 14.2 (StataCorp LLC). Распределение результатов оценивалось путем изучения нанесенных на график данных (электронные рисунки 1, 2 и 3 в Приложении 2).Для первичного анализа 95% доверительные интервалы были представлены вместе с результатами двустороннего теста t (порог значимости P <0,05) изменения активности CSF GCase. Более низкий ДИ и односторонние результаты теста t (порог значимости P <0,05), которые были представлены для изменения уровней амброксола в спинномозговой жидкости, отражали тот факт, что изменение было ниже, ограниченным 0 из-за ожидаемых концентраций 0 при исходный уровень. Для регистрации изменения концентрации амброксола должны были быть больше, чем предел обнаружения анализа, равный 0.5 нг / мл через 186 дней. Также был проведен описательный анализ, который коррелировал изменение (коэффициент Пирсона) уровней амброксола и изменение активности CSF GCase. Изменения вторичных исходов между исходным уровнем и 186 днями были представлены с 95% доверительным интервалом. Анализ всех данных проводился с 1 ноября по 14 декабря 2018 г.

В общей сложности 24 пациента с БП средней степени тяжести были оценены на соответствие критериям участия в исследовании. Из них 23 пациента принимали амброксол в исследовании модификации болезни Паркинсона.В общей сложности 18 пациентов (15 мужчин [83,3%]; средний [SD] возраст 60,2 [9,7] лет) завершили исследование. Один пациент был исключен после неудачных попыток LP, выполненных двумя опытными операторами. Двое пациентов выбыли из исследования, потому что у них возникли головные боли после ЛП и до начала лечения амброксолом. Один участник выбыл на 1 день после начала лечения, сославшись на высокое количество таблеток амброксола (21 таблетка в день), и 1 отказался через 93 дня после начала лечения, сославшись на семейную болезнь.Из 18 пациентов, завершивших исследование, 1 был исключен из анализов ЦСЖ (включая первичный анализ) из-за контаминации эритроцитами более 500 клеток на см ³ в исходном образце ЦСЖ (блок-схема набора участников и удержание на рисунке 1).

Участники с мутациями GBA1 имели следующие варианты (звездочка указывает на фенотип, который, как известно, вызывает тяжелую болезнь Гоше): p.E326K дикого типа (3 пациента), p.N370S дикого типа (1 пациент), p.R463C * дикого типа (2 пациента), p.T369M / p.W393X * (1 пациент) и RecNcil (p.L444P, p.A456P и p.V460V) * wild тип (1 пациент).

Семь участников (3 с мутациями GBA1, [ GBA1 ⁺ ] и 4 без мутаций [ GBA1 ^— ]) перенесли третью LP через 279 дней. Эти 7 участников включали пациента, который был исключен из анализов из-за зараженной крови исходной пробы спинномозговой жидкости.В результате 18 участников (8 GBA1 ⁺ и 10 GBA1 ^— ) были включены в анализ крови и клинические анализы через 186 и 279 дней. Семнадцать участников (8 GBA1 ⁺ и 9 GBA1 ^— ) были включены в анализ CSF через 186 дней, а 6 участников (3 GBA1 ⁺ и 3 GBA1 ^— ) были включены в анализ ЦСЖ через 279 дней.

Основываясь на количестве собранных пустых блистерных упаковок амброксола, мы оценили среднее (SD) соблюдение режима лечения в 89% (13%).Исходные уровни амброксола в крови и спинномозговой жидкости подтвердили, что ни один из участников не принимал препарат до даты начала лечения.

В таблице 2 представлена ​​сводка результатов для участников, завершивших исследование. Результаты подгруппы GBA1 ⁺ и GBA1 ^— доступны в электронных таблицах 3 и 4 в Приложении 2.

Первичные и вторичные результаты

Амброксол не обнаруживался в сыворотке крови и спинномозговой жидкости на исходном уровне.На 186 день уровень амброксола в спинномозговой жидкости составил 156 нг / мл (95% нижний предел достоверности, 129 нг / мл; односторонний парный тест t , P <0,001). Через 186 дней средний уровень амброксола в спинномозговой жидкости составил 11% (6%) от среднего уровня в крови. Как и ожидалось в наших предварительных исследованиях CSF, которые показали ингибирование GCase в CSF, а не усиление в тканях, средняя (SE) активность CSF GCase снизилась на 0,059 (0,026) нмоль / мл в час (95% ДИ, от -0,115 до -0,002 ; 2-сторонний парный т тест, P =.04; Рисунок 2A), что на 19% ниже средней базовой активности GCase.

Препарат переносился хорошо, о серьезных побочных эффектах не сообщалось. Всего произошло 176 НЯ, из которых 121 были сочтены неродственными, 32 — маловероятными, 15 — возможно связанными, 5 — вероятно связанными и 3 — определенно связанными с лечением. НЯ, которые, вероятно, были связаны с интервенционным лекарственным средством, были тошнота (1 пациент), рвота (2 пациента), ощущение жжения после проглатывания интервенционного лекарственного средства (1 пациент) и жидкий стул (1 пациент).Определенно связанными НЯ были кислотный рефлюкс (1 пациент), тошнота (1 пациент) и временное состояние кожи на груди, спине и руках (1 пациент). Полный список НЯ доступен в электронной таблице 5, а список зарегистрированных НЯ доступен в электронной таблице 6 в Приложении 2. Средняя (СО) потеря веса 1,3 (2,5) кг наблюдалась между исходным уровнем и 186 днями (95% ДИ, –2,59 до 0,01). Отклонений от протокола не было.

Между исходным уровнем и 186 днями среднее (SE) увеличение на 50 (17) пг / мл (13%) общей концентрации α-синуклеина в спинномозговой жидкости (95% ДИ, 14-87; P =.01; Фигура 2B) и 88 (22) пмоль / л (35%) в CSF GCase уровни белка (95% ДИ, 40-137; P = 0,002; Рисунок 2C). Величина эффекта не указывала на существенное изменение тау-белка в спинномозговой жидкости (среднее [SE] изменение, 5 [8] пг / мл; 95% ДИ, от –7 до 17; P = 0,36) или уровней глюкозилцерамида (среднее [SE] изменение, 14 [9] пмоль / л; 95% ДИ, от –6 до 35; P = 0,16). Корреляция между концентрацией амброксола и изменением активности ГКазы в спинномозговой жидкости не была значимой (коэффициент Пирсона, r = –0.161; P = 0,52). Анализ CSF 6 участников, у которых CSF был собран на исходном уровне, через 186 дней и 279 дней, представлен в электронной таблице 4 в Приложении 2.

Между исходным уровнем и 186 днями средняя (SE) активность ГКазы лейкоцитов крови увеличилась на 1,0 (1,4) нмоль / мг / ч (95% ДИ, от –2,0 до 4,0; P = 0,48) (Таблица 2 и Рисунок 2D) . Был отмечен широкий разброс в зарегистрированном изменении концентрации α-синуклеина в сыворотке (среднее изменение [SE], 2602 [3649] пг / мл; 95% ДИ, от –4689 до 9893; P =.46), хотя среднее (SE) снижение уровней тау-белка в сыворотке наблюдалось на 0,20 (0,08) пг / мл (95% ДИ, от –0,37 до -0,05; P = 0,01).

Между исходным уровнем и 186 днями средний (SD) общий балл MDS-UPDRS снизился (т.е. улучшился) на 8,7 (11,8) пункта (95% ДИ, от –15,3 до –2,2; P = 0,01) со средним значением. (SD) отскок на 7,2 (9,8) пункта между 186 и 279 днями. Это изменение, по-видимому, было связано в первую очередь с моторным баллом MDS-UPDRS, часть 3 (диапазон баллов от 0 до 56, где 0 указывает на отсутствие двигательных нарушений, а 56 — с тяжелыми двигательными нарушениями), средний балл (SD) снизился на 6.8 (7,1) баллов между исходным уровнем и 186 днями (95% ДИ, от –10,4 до –3,1; P = 0,001) и среднее (SD) увеличение на 7,6 (7,0) баллов между 186 и 279 днями. Семь из 18 пациентов увеличили свою дофаминергическую терапию в ходе исследования, и такое же отклонение изменений MDS-UPDRS наблюдалось у тех, кто получал стабильную терапию, и у тех, кто увеличивал свою медикаментозную терапию (электронные рисунки 4 и 5 в Приложении 2).

Как и ожидалось, изменение оценок MoCA было искажено и ограничено 0 из-за преобладания участников, которые сохранили свои оценки по сравнению с исходным уровнем.Увеличение (то есть улучшение) среднего (SD) балла MoCA на 1,7 (1,3) балла было зарегистрировано между исходным уровнем и 186 днями. Кроме того, средний балл (SD) NMSS увеличился (т.е. ухудшился) на 11,5 (18,5) баллов (95% ДИ, 2,4-20,8; P = 0,02), но среднее (SD) изменение балла NMSQuest составляла всего 0,2 (2,6) балла (95% ДИ, –1,5–1,0; P = 0,72) между исходным уровнем и 186 днями.

Перед клиническим испытанием мы провели анализы in vitro, чтобы оценить связь амброксола, ингибирующего шаперона, с изменениями активности GCase в бесклеточной спинномозговой жидкости.Мы добавили 500 нМ (189 нг / мл, выбранных на основе уровней амброксола в спинномозговой жидкости, о которых сообщалось в предыдущем клиническом испытании) ¹⁷ амброксола в спинномозговую жидкость человека, взятую у здоровых участников (через диагностические LP при подозрении на идиопатическую внутричерепную гипертензию).

Кроме того, мы провели положительный контроль путем термодинамической денатурации и химического ингибирования GCase эпоксидом кондуритола B. ²⁹ Эксперимент состоял из 5 технических повторений CSF, полученных от 5 участников для каждого состояния.По сравнению с контрольными образцами, среднее (SD) снижение активности CSF GCase на 42% (12%) (среднее [SD] изменение активности, –0,093 [0,026]; 95% ДИ, 0,046-0,140 нмоль / мл в час ; P = 0,01) наблюдалась после добавления амброксола. Денатурированные образцы и образцы, ингибированные эпоксидом кондуритола В, не зарегистрировали остаточной активности.

Насколько нам известно, это исследование представляет собой первое клиническое испытание персонализированной терапии стратифицированного (генетически определенного) подтипа БП и первое применение терапии амброксолом у пациентов с БП.Исследование достигло своих основных результатов, которые должны были подтвердить, что амброксол способен проникать в CSF и что он оказывает модулирующее действие на CSF GCase. Открытие того, что амброксол проникает в спинномозговую жидкость, согласуется с недавним клиническим испытанием амброксола (в эквивалентной дозе) у 5 пациентов со средним возрастом 18 лет, страдающих нейронопатической болезнью Гоше. ¹⁷ Наше исследование показывает, что терапия амброксолом хорошо переносится пациентами с БП. Этот вывод важен, поскольку введенная доза была примерно в 10 раз выше и вводилась в течение более длительного времени, чем указано в лицензии.

Амброксол оказывает ингибирующее действие на активность GCase в бесклеточном СМЖ человека, что согласуется с его известной активностью как ингибиторный шаперон с нейтральным pH. В основном в бесклеточном СМЖ белок GCase является свободным, что контрастирует с его нормальным внутриклеточным лизосомным расположением. Амброксол представляет собой pH-зависимый ингибирующий мелкомолекулярный шаперон, который связывается с активным центром белка GCase и снижает активность. Связывание обеспечивает транспортировку к лизосомам и элюирование свободных активных ферментов в кислых условиях.Следовательно, в бесклеточной CSF амброксол будет связываться со свободной GCase и ингибировать ее. Однако в тканях, в том числе в головном мозге, амброксол будет увеличивать внутриклеточную активность GCase, как сообщалось в исследованиях на моделях грызунов и приматов ^{7 , 8}

Устойчивая повышающая регуляция экспрессии уровней белка GCase в CSF указывает на целевое участие амброксола в пути GCase. Увеличение общей концентрации α-синуклеина в ЦСЖ предполагает, на основании предыдущих данных in vitro и in vivo, ^{6 -9,11 , 15} , что амброксол также имел связь с метаболизмом α-синуклеина.Эти результаты предполагают увеличение активности GCase внутри самого мозга, хотя эту активность, конечно, нельзя измерить in vivo. Нет четкого консенсуса относительно ассоциации БП с изменениями общего α-синуклеина в ЦСЖ, но были описаны пониженные уровни общего α-синуклеина в ЦСЖ, в то время как олигомерный и фосфорилированный α-синуклеин увеличился. ³⁰ Амброксол усиливает экспрессию GCase, вероятно, посредством пути транскрипционного фактора EB, и увеличивает везикулярный экспорт. ^{9 , 23} Увеличение α-синуклеина в спинномозговой жидкости можно интерпретировать как увеличение внеклеточного экспорта белка из паренхимы головного мозга.

Интерпретация изменений в результатах MDS-UPDRS и MoCA затруднена в контексте исследования, не контролируемого плацебо. Однако изменения подтверждают клиническое впечатление о том, что среди участников, принимавших амброксол, не наблюдалось значительного вредного воздействия амброксола, включая какое-либо неблагоприятное влияние на двигательные особенности их БП.

У нашего исследования есть несколько ограничений. Выборка была относительно небольшой, хотя сложность исследования и его характер как клиническое испытание, подтверждающее концепцию, были факторами в его дизайне. Группа плацебо не использовалась, поэтому клинические результаты следует интерпретировать с осторожностью. Мы могли бы выбрать более генетически однородную исследовательскую группу GBA1 , но эта однородность могла ограничить интерпретацию данных. Средний возраст наших участников составлял 60 лет.2 года, что относительно мало для пациентов с БП. Однако этот средний возраст соответствовал нашим критериям включения стадии Хоэна и Яра 3 или меньше и был сопоставим со многими исследованиями лекарственного вмешательства у пациентов с БП. Участники были набраны из баз данных пациентов с БП с мутациями GBA1 и без них, но мы не считаем, что этот метод набора привел к систематической ошибке, связанной с биохимическими биомаркерами, используемыми в качестве конечных точек в этом исследовании.

В заключение мы подтверждаем, что амброксол имеет потенциал в качестве лекарственного средства для воздействия на путь глюкоцереброзидазы при БП и повышения активности ГКазы в головном мозге.Эти результаты согласуются с моделями клеток и животных, которые показывают, что амброксол модулирует уровни α-синуклеина. Мы считаем, что терапия амброксолом перспективна для дальнейших исследований в качестве лекарственного средства для улучшения результатов, особенно у пациентов с БП с мутацией GBA1 и, возможно, без мутации GBA1 . Необходимы более масштабные плацебо-контролируемые исследования.

Принята к публикации: 8 ноября 2019 г.

Опубликовано в Интернете: 13 января 2020 г. doi: 10.1001 / jamaneurol.2019.4611

Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии CC-BY. © 2020 Mullin S et al. JAMA Неврология .

Автор, ответственный за переписку: Энтони Х. В. Шапира, доктор медицинских наук, FRCP, FMedSci, Институт неврологии Калифорнийского университета в Куин-сквер, Роуленд-Хилл-стрит, Royal Free Campus, Хэмпстед, Лондон, NW3 2PF, Соединенное Королевство ([email protected]).

Вклад авторов: Доктора Муллин и Шапира имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Mullin, D’Souza, Woodgate, Elflein, Limousin, Libri, Schapira.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Mullin, Smith, Lee, Woodgate, Elflein, Hällqvist, Toffoli, Streeter, Hosking, Heywood, Khengar, Campbell, Hehir, Cable, Mills, Zetterberg, Libri, Foltynie, Schapira .

Составление рукописи: Маллин, Смит, Д’Суза, Хеллквист, Стритер, Кенгар, Кэмпбелл, Миллс, Либри, Шапира.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Маллин, Смит, Ли, Вудгейт, Эльфлейн, Тоффоли, Стритер, Хоскинг, Хейвуд, Кэмпбелл, Хехир, Кейбл, Зеттерберг, Лимузен, Либри, Фолтини.

Статистический анализ: Маллин, Стритер, Хоскинг.

Получено финансирование: Муллин, Либри, Шапира.

Административная, техническая или материальная поддержка: Mullin, Lee, D’Souza, Woodgate, Elflein, Hällqvist, Toffoli, Heywood, Khengar, Hehir, Cable, Mills, Zetterberg.

Куратор: Эльфляйн, Лимузен, Шапира.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Доктор Фолтиние сообщил, что получил гонорары за выступления на собраниях, проводимых при поддержке Profile Pharma, BIAL, AbbVie; работал в консультативных советах BIAL, Oxford Biomedica, Living Cell Technologies и Peptron.Д-р Зеттерберг сообщил, что работал в научных консультативных советах компаний Roche Diagnostics, Wave, Samumed и CogRx; прочитал лекции на симпозиумах, спонсируемых Alzecure и Biogen; и сообщил, что является соучредителем компании Brain Biomarker Solutions в Гетеборге, AB, компании, занимающейся платформой GU Ventures при Гетеборгском университете. Д-р Лимузен сообщил, что получил поддержку в командировке и гонорары от Boston Scientific и Medtronic. Д-р Хейвуд сообщил, что получил финансирование и поддержку командировок от Shire Pharmaceuticals; и сообщили, что получали гонорары от Freeline Therapeutics.Доктор Миллс сообщил, что получил гонорары от Freeline Therapeutics; и получив поддержку в командировке от Actelion и Genzyme Sanofi. Д-р Либри сообщил, что работал в консультативных советах Biogen и Nova Laboratories Ltd. Д-р Стритер сообщил, что был консультантом в Sanofi, Prevail, Inflazome и Kyowa. О других раскрытиях информации не сообщалось.

Финансирование / поддержка: Это исследование финансировалось грантом 555854 Фонда лечения болезни Паркинсона, грантами MR / L50 / 499/1 и MR / M006646 / 1 Совета медицинских исследований, грантом 2018-02532 Шведского исследовательского центра. Совет (д-р Зеттерберг), грант 681712 от Европейского исследовательского совета (д-р Зеттерберг) и грант ALFGBG-720931 от Шведской государственной поддержки клинических исследований (д-р Зеттерберг).Это исследование также было поддержано Центром биомедицинских исследований больниц Лондонского национального института исследований в области здравоохранения, Центром экспериментальной неврологии Леонарда Вольфсона, Центром биомедицинских исследований больницы Грейт-Ормонд-стрит (д-р Миллс) и Британским научно-исследовательским институтом деменции (д-р Зеттерберг). ,

Роль спонсора / спонсора: Спонсоры не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

1.Грабовски Г.А., Зимран А, Ида H. Тип болезни Гоше 1 и 3. Am J Hematol . 2015; 90 (приложение 1): S12-S18. PubMedGoogle ScholarCrossref 2. Сидранский E, Nalls MA, Aasly JO, и другие. Многоцентровый анализ мутаций глюкоцереброзидазы при болезни Паркинсона. N Engl J Med . 2009; 361 (17): 1651-1661. PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Rana Штаб-квартира, Балвани М, Бир L, Алкалай РН.Возрастной риск болезни Паркинсона у носителей мутации GBA. Генет Мед . 2013; 15 (2): 146-149. PubMedGoogle ScholarCrossref 4, Анхайм М, Эльбаз А, Лесаж S, и другие; Французская генетическая группа болезни Паркинсона. Проникновение болезни Паркинсона у носителей мутации гена глюкоцереброзидазы. Неврология . 2012; 78 (6): 417-420. PubMedGoogle ScholarCrossref 5. Чжан Ы, Шу L, вс Q, и другие. Комплексный генетический анализ расовых различий распространенных вариантов GBA при болезни Паркинсона: метаанализ. Фронт Мол Neurosci . 2018; 11:43. PubMedGoogle ScholarCrossref 6. Ян SY, Биван М, Чау KY, Taanman JW, Шапира AHV. Модель допаминергических нейронов, полученных из стволовых клеток нервного гребня человека, воспроизводит биохимические аномалии у носителей мутации GBA1 . Отчеты о стволовых клетках . 2017; 8 (3): 728-742. PubMedGoogle ScholarCrossref 7, Мигдальска-Ричардс А, Дэйли L, Безар Э, Шапира А.Эффекты амброксола у трансгенных мышей с глюкоцереброзидазой и альфа-синуклеином. Энн Нейрол . 2016; 80 (5): 766-775. PubMedGoogle ScholarCrossref 8, Мигдальска-Ричардс А, Ко WKD, Ли Q, Безар Э, Шапира AHV. Пероральный амброксол увеличивает активность глюкоцереброзидазы мозга у приматов, кроме человека. Синапс . 2017; 71 (7): e21967. PubMedGoogle Scholar9.Magalhaes Джей, Гегг ME, Мигдальска-Ричардс А, Шапира А.Влияние амброксола на путь аутофагии-лизосомы и митохондрии в первичных корковых нейронах. Научная репутация . 2018; 8 (1): 1385. PubMedGoogle ScholarCrossref 10.Mazzulli JR, Zunke Ф, Цунэми Т, и другие. Активация β-глюкоцереброзидазы снижает патологический α-синуклеин и восстанавливает лизосомную функцию нейронов среднего мозга пациентов с болезнью Паркинсона. Дж. Neurosci . 2016; 36 (29): 7693-7706. PubMedGoogle ScholarCrossref 11.McNeill A, Magalhaes Дж, Шен C, и другие.Амброксол улучшает биохимию лизосом в клетках болезни Паркинсона, связанных с мутацией глюкоцереброзидазы. Мозг . 2014; 137 (п. 5): 1481-1495. PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Gegg Я, Берк D, Heales SJ, и другие. Дефицит глюкоцереброзидазы в черной субстанции головного мозга при болезни Паркинсона. Энн Нейрол . 2012; 72 (3): 455-463. PubMedGoogle ScholarCrossref 13. Мерфи KE, Гисберс AM, Abbott СК, и другие. Пониженная глюкоцереброзидаза связана с повышенным содержанием α-синуклеина при спорадической болезни Паркинсона. Мозг . 2014; 137 (часть 3): 834-848. PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Parnetti L, Кьяссерини D, Персичетти E, и другие. Лизосомальные ферменты спинномозговой жидкости и альфа-синуклеин при болезни Паркинсона. Mov Disord . 2014; 29 (8): 1019-1027. PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Sardi SP, Кларк J, Viel C, и другие. Повышение активности глюкоцереброзидазы в ЦНС как терапевтическая стратегия при паркинсонизме и других синуклеинопатиях, связанных с Гоше. Proc Natl Acad Sci U S A . 2013; 110 (9): 3537-3542. PubMedGoogle ScholarCrossref 16. Муллин С, Хьюз Д, Мехта А, Шапира AHV. Неврологические эффекты мутаций гена глюкоцереброзидазы. евро J Neurol . 2019; 26 (3): 388-e29. PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Narita А, Шираи К. Итамура S, и другие. Шаперонная терапия амброксолом при нейронопатической болезни Гоше. Энн Клин Перевод Нейрол .2016; 3 (3): 200-215. PubMedGoogle ScholarCrossref 18, Мэгава GH, Тропак МБ, Баттнер JD, и другие. Идентификация и характеристика амброксола как агента, повышающего активность ферментов при болезни Гоше. Дж. Биол. Хим. . 2009; 284 (35): 23502-23516. PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Bendikov-Bar Я, Маор G, Филокамо М., Горовиц М. Амброксол как фармакологический шаперон для мутантной глюкоцереброзидазы. клеток крови Mol Dis .2013; 50 (2): 141-145. PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Luan Z, Li L, Хигаки К., Нанба E, Suzuki Y, Оно К. Шаперонная активность и токсичность амброксола для клеток Гоше и нормальных мышей. Мозг Дев . 2013; 35 (4): 317-322. PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Xilouri М, Брекк ИЛИ, Стефанис L. Системы деградации α-синуклеина и белка: взаимозависимость. Мол Нейробиол . 2013; 47 (2): 537-551.PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Яп. TL, Gruschus JM, Велаяти А, и другие. Альфа-синуклеин взаимодействует с глюкоцереброзидазой, обеспечивая молекулярную связь между болезнями Паркинсона и Гоше. Дж. Биол. Хим. . 2011; 286 (32): 28080-28088. PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Maor G, Ренкус-Лазар S, Филокамо М, Стеллер H, Сегал D, Горовиц М. Развернутый белковый ответ при болезни Гоше: от человека до дрозофилы. Орфанет Дж. Редкие Диски . 2013; 8: 140. PubMedGoogle ScholarCrossref 25.Babajani G, Тропак МБ, Махуран DJ, Kermode AR. Фармакологические шапероны облегчают пост-ER транспорт рекомбинантной мутантной β-глюкоцереброзидазы N370S в растительные клетки. Мол Генет Метаб . 2012; 106 (3): 323-329. PubMedGoogle ScholarCrossref 26. Всемирная медицинская ассоциация. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации: этические принципы медицинских исследований с участием людей. ЯМА . 2013; 310 (20): 2191-2194. PubMedGoogle ScholarCrossref 28.Hughes AJ, Дэниел SE, Килфорд L, Лис AJ. Точность клинической диагностики идиопатической болезни Паркинсона. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 1992; 55 (3): 181-184. PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Rocha EM, Смит Джорджия, Парк E, и другие. Устойчивое системное ингибирование глюкоцереброзидазы вызывает агрегацию α-синуклеина головного мозга, активацию микроглии и C1q комплемента у мышей. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал . 2015; 23 (6): 550-564. PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Schirinzi Т, Сансесарио GM, Ди Лаззаро G, и другие. Α-синуклеин CSF обратно коррелирует с немоторными симптомами в когорте пациентов с БП. Расстройство, связанное с паркинсонизмом . 2019; 61: 203-206. PubMedGoogle ScholarCrossref

Амброксол — обзор | Темы ScienceDirect

4 энхансера на основе лизосом

Лизосомная дисфункция и дисфункция аутофагии являются признанной особенностью БП (Nguyen et al., 2019), и многие из генетических вариантов, связанных с этим заболеванием, находятся в генах, которые выполняют определенные роли, регулирующие эти процессы (Robak et al., 2017). Это давно признано; однако, что коррекция дисфункции лизосомальной системы аутофагии или усиление утилизации клеточных отходов может представлять терапевтический подход, применяемый к PD, и многие усилия были предприняты для идентификации индукторов лизосом / аутофагии (Fig. 2). В этом разделе мы сосредоточимся на стратегиях, способствующих лизосомной функции, а в следующем разделе мы обсудим подходы, направленные на индукцию аутофагии.

Рис. 2. Лизосомный и аутофагический клиренс отходов является необходимой клеточной функцией. Он начинается с производства и поглощения лизосомами пищеварительных ферментов (1), таких как глюкоцереброзидаза (GCase). Параллельно отходы собираются в везикулах аутофагосом (2), которые затем стыкуются и сливаются с лизосомами (3). После переваривания содержимое везикулы можно подвергнуть экзоцитозу (4) или переработать. Лизосомная дисфункция, наблюдаемая при БП, может включать неправильную или пониженную активность пищеварительных ферментов (например, GCase), которые могут оставаться прикрепленными к эндоплазматическому ретикулуму (ER) или не могут правильно расщеплять белки в лизосоме, что приводит к неполному перевариванию везикулярного содержимого ( 5).Эта ситуация может вызвать клеточный стресс, что приведет к патологии. Внутриклеточный стресс также может быть вызван накоплением непереработанных отходов (6), что также может привести к патологии БП. Лизосомная терапия, проходящая клинические испытания на БП, в первую очередь направлена ​​на повышение активности GCase (такой как амброксол, LTI-291 и PR001), в то время как индукторы аутофагии (включая нилотиниб, K0706 и RTB101) оцениваются на предмет их способности увеличивать удаление отходов и снизить клеточный стресс.

Амброксола гидрохлорид (амброксол) — отхаркивающее средство, которое используется при лечении респираторных заболеваний, связанных с гиперсекрецией слизи.В 2009 году при скрининге одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США лекарств он был идентифицирован как шаперон лизосомного фермента β-глюкоцереброзидазы (GCase — Maegawa et al., 2009). Генетические вариации в гене GBA , который кодирует GCase, связаны с болезнью Гоше и БП (Sidransky et al., 2009). GBA -ассоциированный PD имеет фенотип, сходный с идиопатическим PD, хотя у носителей обычно более раннее начало симптомов и более высокий риск быстрого спада и когнитивных нарушений (Beavan and Schapira, 2013).

Обычно GCase синтезируется, сворачивается и перемещается в лизосому, но мутантные формы GCase не могут быть правильно свернуты и задерживаются в эндоплазматическом ретикулуме. Впоследствии они перенаправляются на деградацию протеасом, что приводит к снижению уровней GCase в лизосомах (Maor et al., 2013). Снижение активности GCase может привести к изменению гомеостаза гликосфинголипидов и состава мембран, что в дальнейшем приведет к лизосомной / эндосомной дисфункции, нарушению везикулярного транспорта и агрегации α-син (Do et al., 2019; Hallett et al., 2018). Было показано, что амброксол улучшает транслокацию мутантной GCase в лизосому, увеличивая активность GCase в клетках, несущих мутации GBA (Maor et al., 2016).

Лечение амброксолом повышает уровни глюкозы в головном мозге на моделях БП у трансгенных мышей (Migdalska-Richards et al., 2016), в фибробластах пациентов с БП с вариантами GBA, (McNeill et al., 2014) и нечеловеческие приматы (Migdalska-Richards et al., 2017). Эти и другие результаты привели к клиническому испытанию амброксола на людях с болезнью Паркинсона, названному AiM-PD (или амброксол в модификации болезни при болезни Паркинсона — https: // клинические испытания.gov / ct2 / show / NCT02941822). Существует также второе клиническое испытание амброксола при деменции при БП (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02914366; Silveira et al., 2019). Это исследование проводится в Канаде и включает 75 участников, которые ежедневно получали амброксол (или плацебо) в течение 52 недель. Оба этих исследования должны сообщить о своих результатах в течение следующих 12 месяцев.

Другой подход к БП на основе ферментов GCase — это небольшая молекула под названием LTI-291, которая разрабатывается Lysosomal Therapeutics.Этот препарат является активатором GCase, и, хотя информации об этом препарате было опубликовано очень мало, компания провела исследования безопасности и визуализации в Европе (https://www.trialregister.nl/trial/6516; https: // www. tryregister.nl/trial/7061). В настоящее время компания Lysosomal Therapeutics пытается оценить соединение в фазе II тестирования.

Дополнительные активаторы / шапероны GCase также разрабатываются доклинически. Например, Центр химической геномики NIH проводил скрининг и тестирование активаторов GCase (Aflaki et al., 2016, 2014; Mazzulli et al., 2016; Патнаик и др., 2012). Одним из амбициозных подходов к коррекции активности GCase в PD, ассоциированном с GBA , является генная терапия, которая в настоящее время предлагается биотехнологической фирмой Prevail Therapeutics. Их основным кандидатом для клинической разработки является PR001, вирусный вектор AAV9, кодирующий ген GBA . Подходы генной терапии для БП, ассоциированной с GBA , продемонстрировали эффективность на животных моделях этого состояния (Sardi et al., 2013, 2011), и, как сообщалось, они спасали патологию α-syn на дополнительных моделях БП (Rocha et al. ., 2015). FDA США приняло заявку Prevail на новый исследуемый препарат (IND) для PR001, и теперь компания приступила к тестированию фазы I на безопасность / переносимость лечения (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04127578). Предлагаемый путь введения представляет собой однократную инъекцию в большую внутреннюю цистерну, которая должна привести к широко распространенной опосредованной вирусным вектором AAV9 экспрессии GCase в ЦНС.

Альтернативным средством коррекции измененного гомеостаза гликосфинголипидов является терапия восстановлением субстрата — ингибирование продукции гликолипида, который накапливается в отсутствие нормальной активности GCase.Примером этого является соединение под названием Venglustat (также известное как Ibiglustat и GZ / SAR402671), которое разрабатывается Sanofi Genzyme для лечения нарушений лизосомной дисфункции, таких как болезнь Фабри, болезнь Гоше и PD. Это пероральный ингибитор фермента глюкозилцерамидсинтазы (GCS), который превращает церамид в глюкозилцерамид — один из субстратов GCase, который накапливается в PD, ассоциированном с GBA .

Ингибиторы

GCS, как было показано, снижают патологический альфа-син на моделях БП (с мутациями GBA и без них) (Kim et al., 2018; Zunke et al., 2018), а новый проникающий в мозг ингибитор GCS, подобный Venglustat (названный GZ667161), как сообщается, спасает мышиные модели синуклеинопатии, связанной с GBA, и сверхэкспрессии α-syn (Sardi et al., 2017). Эти результаты привели к инициированию большого (240 + участников), состоящего из двух частей клинических испытаний Venglustat фазы II, которые будут оценивать безопасность / переносимость (часть 1) и эффективность препарата (часть 2) у лиц с GBA — связанные PD (https: //www.clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT020).

Использование, побочные эффекты, взаимодействия, дозировка / Pillintrip

См. Также:
Какие другие препараты повлияют на амброксол?

Амоксициллин может снизить эффективность контрацептивов для перорального применения.

При одновременном применении Max Pidek Pharmaceuticals с бактерицидными антибиотиками (включая аминогликозиды, цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин, рифампицин) появляется синергизм; с бактериостатическим антибиотиком (включая макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламид) — антагонизм.

Амоксициллин усиливает действие непрямых антикоагулянтов, угнетающих микрофлору кишечника, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс.

Амоксициллин снижает действие лекарств, которые в процессе метаболизма продуцируют ПАБК.

Пробенецид, диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВП снижают канальцевую секрецию амоксициллина, что может сопровождаться увеличением его концентрации в плазме крови.

Антациды, глюкозамин, слабительные, аминогликозиды замедляют и снижают, а аскорбиновая кислота увеличивает абсорбцию амоксициллина.

При совместном применении амоксициллина и клавулановой кислоты фармакокинетика обоих компонентов не изменяется.

Эффект кленбутерола может быть уменьшен, а бронхолитический эффект может даже исчезнуть при комбинированной терапии с бета-адреноблокаторами. Одновременный прием кленбутерола с сердечными глюкозидами вызывает нарушения сердечного ритма и увеличивает их токсичность. Нарушения ритма наблюдаются также после комбинированной терапии ингибиторами МАО и теофиллином.Кленбутерол ослабляет действие инсулина и противодиабетического препарата сульфанилмочевины. Кленбутерол и симпатомиметики взаимно усиливают токсичность.

См. Также:
Какие другие препараты повлияют на гвайфенезин?

Результаты in vitro показывают, что метадон подвергается N-деметилированию печени ферментами цитохрома P450, в основном CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19 и в меньшей степени CYP2C9 и CYP2D6. Совместное введение метадона с индукторами CYP этих ферментов может привести к более быстрому метаболизму и потенциальному снижению эффектов метадона, тогда как введение с ингибиторами CYP может снизить метаболизм и усилить эффекты метадона.Хотя известно, что антиретровирусные препараты, такие как эфавиренц, нелфинавир, невирапин, ритонавир, комбинация лопинавир + ритонавир, ингибируют CYP, показано, что они снижают уровни метадона в плазме, возможно, из-за их активности индукции CYP. Следовательно, препараты, принимаемые одновременно с метадоном, следует оценивать на предмет взаимодействия; Клиницистам рекомендуется оценить индивидуальный ответ на лекарственную терапию.

Опиоидные антагонисты, смешанные агонисты / антагонисты и частичные агонисты

Как и в случае с другими мю-агонистами, пациенты, получающие метадон, могут испытывать симптомы отмены при назначении антагонистов опиоидов, смешанных агонистов / антагонистов и частичных агонистов.Примерами таких агентов являются налоксон, налтрексон, пентазоцин, налбуфин, буторфанол и бупренорфин.

Антиретровирусные агенты

Абакавир, ампренавир, эфавиренз, нелфинавир, невирапин, ритонавир, комбинация лопинавир + ритонавир — Совместное применение этих антиретровирусных агентов привело к увеличению клиренса или снижению уровня метадона в плазме. Пациенты, получающие гвайфенезин, начинающие лечение этими антиретровирусными препаратами, должны находиться под наблюдением на предмет признаков абстинентного эффекта, и доза метадона должна быть соответствующим образом скорректирована.

Диданозин и ставудин — Экспериментальные данные продемонстрировали, что метадон снижает AUC и пиковые уровни для диданозина и ставудина с более значительным снижением для диданозина. Расположение гвайфенезина существенно не изменилось.

Зидовудин — Экспериментальные данные показали, что метадон увеличивает площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) зидовудина, что может привести к токсическим эффектам.

Индукторы цитохрома P450

Пациенты, получающие гвайфенезин, начинающие лечение индукторами CYP3A4, должны находиться под наблюдением на предмет признаков абстинентного эффекта, и доза метадона должна быть соответственно скорректирована.Сообщалось о следующих лекарственных взаимодействиях после совместного введения метадона с индукторами ферментов цитохрома P450:

Рифампицин — У пациентов, хорошо стабилизированных на метадоне, одновременное введение рифампицина приводило к заметному снижению уровней метадона в сыворотке и одновременному появлению синдрома отмены. симптомы.

Фенитоин — В фармакокинетическом исследовании с пациентами, получающими поддерживающую терапию метадоном, введение фенитоина (250 мг b.я бы. первоначально в течение 1 дня с последующим приемом 300 мг 1 раз в сутки в течение 3-4 дней) приводили к снижению воздействия метадона примерно на 50%, и одновременно возникали симптомы отмены. После прекращения приема фенитоина частота абстинентного синдрома снизилась, а воздействие метадона увеличилось до уровня, сопоставимого с уровнем до введения фенитоина.

Зверобой, Фенобарбитал, Карбамазепин / сильный> Введение метадона вместе с другими индукторами CYP3A4 может вызвать симптомы отмены.

Ингибиторы цитохрома P450

Поскольку метаболизм метадона в основном опосредуется изоферментом CYP3A4, совместное введение препаратов, ингибирующих активность CYP3A4, может вызвать снижение клиренса метадона. Ожидаемые клинические результаты — усиление или пролонгирование опиоидных эффектов. Таким образом, пациенты, принимавшие метадон, одновременно принимали сильные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол) и макролидные антибиотики (например, эритромицин), с метадоном, следует тщательно контролировать и корректировать дозировку, если это необходимо.Некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, сертралин, флувоксамин) могут повышать уровни метадона в плазме при совместном применении с метадоном и приводить к усилению опиатных эффектов и / или токсичности.

Вориконазол — Повторное введение пероральной дозы вориконазола (400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 4 дней) увеличивало Cmax и AUC (R) -метадона на 31% и 47% соответственно у субъектов, получавших поддерживающая доза метадона (от 30 до 100 мг QD). Cmax и AUC (S) -метадона увеличились на 65% и 103% соответственно.Повышенные концентрации метадона в плазме были связаны с токсичностью, включая удлинение интервала QT. Во время совместного приема рекомендуется частый мониторинг побочных эффектов и токсичности метадона. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Прочие

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) — Терапевтические дозы меперидина вызвали тяжелые реакции у пациентов, одновременно получавших ингибиторы моноаминоксидазы, или у тех, кто получал такие препараты в течение 14 дней.О подобных реакциях с метадоном пока не сообщалось. Однако, если у таких пациентов необходимо использование метадона, следует провести тест на чувствительность, при котором повторяющиеся небольшие, возрастающие дозы метадона вводятся в течение нескольких часов, пока состояние пациента и показатели жизнедеятельности находятся под тщательным наблюдением.

Дезипрамин — Уровни дезипрамина в крови повысились при одновременном приеме метадона.

Потенциально аритмогенные агенты

Особая осторожность необходима, когда в сочетании с метадоном назначается какое-либо лекарство, которое, как известно, может увеличивать интервал QT.Фармакодинамические взаимодействия могут возникать при одновременном приеме метадона и потенциально аритмогенных средств, таких как антиаритмические средства I и III класса, некоторые нейролептики и трициклические антидепрессанты, а также блокаторы кальциевых каналов.

Следует также проявлять осторожность при назначении метадона одновременно с препаратами, способными вызывать электролитные нарушения (гипомагниемия, гипокалиемия), которые могут увеличивать интервал QT. Эти препараты включают мочегонные, слабительные и, в редких случаях, минералокортикоидные гормоны.

Взаимодействие с алкоголем и наркотиками

Можно ожидать, что гвайфенезин будет иметь аддитивные эффекты при использовании в сочетании с алкоголем, другими опиоидами или депрессантами ЦНС, или с запрещенными наркотиками, которые вызывают депрессию центральной нервной системы. Сообщалось о случаях смерти при злоупотреблении метадоном в сочетании с бензодиазепинами.

Тревога — Поскольку метадон, используемый толерантными пациентами в постоянной поддерживающей дозе, не действует как транквилизатор, пациенты, которые постоянно принимают этот препарат, будут реагировать на жизненные проблемы и стресс такими же симптомами тревоги, как и другие люди.Врач не должен путать такие симптомы с симптомами воздержания от наркотиков и не должен пытаться лечить тревогу увеличением дозы метадона. Действие метадона при поддерживающем лечении ограничивается контролем над симптомами отмены наркотических средств и неэффективно для облегчения общего беспокойства.

Острая боль — Пациенты, получающие стабильную дозу метадона, которые испытывают физическую травму, послеоперационную боль или другую острую боль, не могут получить обезболивающее из их существующей дозы метадона.Таким пациентам следует назначать анальгетики, включая опиоиды, в дозах, которые в противном случае были бы показаны пациентам, не принимающим метадон, с аналогичными болезненными состояниями. Из-за толерантности к опиоидам, индуцированной метадоном, когда опиоиды требуются для купирования острой боли у метадоновых пациентов, часто требуются несколько более высокие и / или более частые дозы, чем в случае нетолерантных пациентов.

Риск рецидива у пациентов, получающих поддерживающее лечение опиоидной зависимости гвайфенезином

Резкое прекращение приема опиоидов может привести к развитию симптомов отмены опиоидов.Проявление этих симптомов связано с повышенным риском рецидива у восприимчивых пациентов к употреблению запрещенных наркотиков, и их следует учитывать при оценке рисков и преимуществ использования метадона.

Толерантность и физическая зависимость

Толерантность — это необходимость увеличения доз опиоидов для поддержания определенного эффекта, такого как обезболивание (в отсутствие прогрессирования заболевания или других внешних факторов). Физическая зависимость проявляется абстинентным синдромом после резкого прекращения приема препарата или после введения антагониста.Физическая зависимость и / или толерантность не являются чем-то необычным при хронической опиоидной терапии.

Если резко прекратить прием метадона у физически зависимого пациента, может возникнуть абстинентный синдром. Опиоидный абстинентный или абстинентный синдром характеризуется некоторыми или всеми из следующих признаков: возбужденное состояние, слезотечение, ринорея, зевота, потоотделение, озноб, миалгия и мидриаз. Также могут развиться другие симптомы, включая раздражительность, беспокойство, боль в спине, суставах, слабость, спазмы в животе, бессонницу, тошноту, анорексию, рвоту, диарею или повышение артериального давления, частоты дыхания или пульса.

Как правило, не следует резко прекращать прием метадона хронически.

Пациенты особого риска

Гвайфенезин следует назначать с осторожностью, а некоторым пациентам, например, пожилым и ослабленным, а также пациентам с тяжелым нарушением функции печени или почек, гипотиреозом, болезнью Аддисона, гипертрофией предстательной железы или уретры, следует назначать гвайфенезин с осторожностью. стриктура. Следует соблюдать обычные меры предосторожности при использовании парентеральных опиоидов и всегда помнить о возможности угнетения дыхания.

Побочные эффекты гвайфенезина

См. Также:
Каковы возможные побочные эффекты гвайфенезина?

Относится к гвайфенезину: оральные капсулы, оральные капсулы с пролонгированным высвобождением, оральный эликсир, пероральная жидкость, пероральный пакет, пероральный раствор, пероральный сироп, пероральная таблетка, пероральная таблетка с расширенным высвобождением

Помимо необходимых эффектов, есть некоторые нежелательные эффекты может быть вызвано гвайфенезином (активный ингредиент, содержащийся в гвайфенезине). В случае возникновения любого из этих побочных эффектов может потребоваться медицинская помощь.

Незначительные побочные эффекты

Некоторые из побочных эффектов, которые могут возникнуть при приеме гвайфенезина, могут не нуждаться в медицинской помощи. По мере того, как ваше тело приспосабливается к лекарству во время лечения, эти побочные эффекты могут исчезнуть. Ваш лечащий врач также может рассказать вам о способах уменьшения или предотвращения некоторых из этих побочных эффектов. Если какие-либо из следующих побочных эффектов сохраняются, вызывают беспокойство или у вас есть какие-либо вопросы о них, проконсультируйтесь со своим врачом:

Реже или редко:

• Диарея
• головокружение
• головная боль
• крапивница
• тошнота или рвота
• кожная сыпь
• боль в животе

Гвайфенезин противопоказания

См. Также:
Какая самая важная информация, которую я должен знать о гвайфенезине?

Guaifenesin противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к метадон гидрохлориду или любому другому ингредиенту DOLOPHINE.

Гуайфенезин противопоказан в любой ситуации, когда противопоказаны опиоиды, например: пациентам с угнетением дыхания (при отсутствии реанимационного оборудования или в неконтролируемых условиях), а также пациентам с острой бронхиальной астмой или гиперкарбией.

Гуайфенезин противопоказан пациентам, у которых есть паралитическая кишечная непроходимость или есть подозрение на нее.

Использование, побочные эффекты, взаимодействия, дозировка / Pillintrip

Внутрь, ингаляционно, в / в.

Продолжительность лечения подбирается индивидуально, в зависимости от течения заболевания. Не рекомендуется принимать Амброксол-Тева без назначения врача более 4-5 дней.

Муколитический эффект препарата проявляется при приеме большого количества жидкости. Поэтому во время лечения рекомендуется запивать большим количеством воды.

Таблетки

Внутрь , после еды, глотая целиком, не разжевывая, запивая большим количеством жидкости.

Детям от 6 до 12 лет: по 1/2 таблетки 2-3 раза в день (15 мг амброксола 2-3 раза в день).

Взрослым и детям старше 12 лет: в первые 2-3 дня лечения — по 1 табл. 3 раза в день (30 мг амброксола 3 раза в день). Если терапия неэффективна, взрослые могут увеличить дозу до 2 таблеток. 2 раза в сутки (120 мг амброксола в сутки). В последующие дни следует принять по 1 таблетке. 2 раза в день (30 мг амброксола 2 раза в день).

Капсулы пролонгированного действия

Внутрь , после еды, глотая целиком, не разжевывая, запивая большим количеством жидкости.

Взрослые и дети старше 12 лет: по 1 капсуле в день (75 мг амброксола в день).

Сироп

Внутрь , после еды, используя прилагаемую мерную чашку.

Детям: до 2 лет — 1/2 мерного стакана (2,5 мл сиропа) 2 раза в день (15 мг амброксола в день), от 2 до 6 лет — 1/2 мерного стакана (2.5 мл сиропа) 3 раза в сутки (22,5 мг амброксола в сутки), от 6 до 12 лет — по 1 мерному стакану (5 мл сиропа) 2-3 раза в сутки (30-45 мг амброксола в сутки).

Взрослые и дети старше 12 лет: в первые 2-3 дня лечения — по 2 мерных стакана (10 мл сиропа) 3 раза в день (90 мг амброксола в день). При неэффективности терапии взрослым можно увеличить дозу до 4 мерных стаканов (20 мл сиропа) 2 раза в сутки (120 мг амброксола в сутки). В последующие дни следует принимать по 2 мерных стакана (10 мл сиропа) 2 раза в день (60 мг амброксола в день).

Раствор для перорального приема и ингаляций

Внутрь , после еды, добавив в воду, сок или чай, используя прилагаемую мерную чашку.

Детям: до 2 лет — по 1 мл 2 раза в сутки (15 мг амброксола в сутки), от 2 до 6 лет — по 1 мл 3 раза в сутки (22,5 мг амброксола в сутки), от 6 до 12 лет: по 2 мл препарата 2-3 раза в сутки (30-45 мг амброксола в сутки).

Взрослые и дети старше 12 лет: в первые 2-3 дня лечения — по 4 мл препарата 3 раза в сутки (90 мг амброксола в сутки).При неэффективности терапии взрослым можно увеличить дозу до 8 мл препарата 2 раза в сутки (120 мг амброксола в сутки). В последующие дни следует принимать по 4 мл препарата 2 раза в сутки (60 мг амброксола в сутки).

Вдыхал. При применении Амброксол-Тева в виде ингаляций можно использовать любое современное оборудование (кроме паровых ингаляторов). Перед ингаляцией препарат смешивают с 0,9% раствором натрия хлорида (для оптимального увлажнения воздуха можно разбавлять в соотношении 1: 1) и нагревают до температуры тела.Поскольку глубокий вдох может вызвать кашель, вдох следует выполнять в режиме обычного дыхания. Больным бронхиальной астмой можно рекомендовать ингаляции после приема бронходилататоров.

1 мл раствора содержит 7,5 мг амброксола.

Детям: до 2 лет — по 1 мл раствора 1-2 раза в сутки (7,5-15 мг амброксола в сутки), от 2 до 6 лет — по 2 мл раствора 1-2 раза в сутки. день (15-30 мг амброксола в день).

Взрослые и дети старше 6 лет: 2-3 мл раствора 1-2 раза в сутки (15-45 мг амброксола в сутки).

Раствор для внутривенного введения

В / об , медленный, струйный или капельный. В качестве растворителя используйте 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы, раствор Рингера-Локка или другой щелочной раствор с pH не выше 6,3.

Суточная доза составляет 30 мг / кг, равномерно распределенная на 4 инъекции в день.

Раствор следует вводить в / в медленно в течение не менее 5 минут.

Инъекции прекращают после исчезновения острых проявлений заболевания и переходят на пероральный прием других лекарственных форм препарата.

Терапия амброксолом для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и субоптимальным ответом на заместительную ферментативную терапию — Просмотр полного текста

Введение:

Описание проблемы:

Заместительная ферментная терапия (ФЗТ) оказывает значительное влияние на клинические проявления и качество жизни пациентов с болезнью Гоше (БГ). Цели терапии в основном сосредоточены на тромбоцитах, гемоглобине, селезенке, печени, костях и параметрах роста детей.

ERT наиболее эффективен у пациентов с GD 1 типа; тем не менее, некоторые пациенты не достигают нормализации или почти нормализации терапевтических целей.Глюкозилсфингозин (LysoGb1) является наиболее специфичным и чувствительным и, следовательно, вероятно, лучшим из доступных в настоящее время биомаркеров GD. Уровень LysoGB1 <140 нг / мл считается маркером контролируемого БГ (личное общение).

Пациенты с БГ также могут испытывать хроническую усталость, которая вызывает функциональную инвалидность и отрицательно влияет на качество жизни. Шкала степени усталости (FSS) состоит из 9 пунктов; каждый пункт оценивается по шкале от 1 до 7, при этом средний балл 4 или выше считается выражением значительного утомления.У пациентов с БГ наблюдается снижение утомляемости в течение 6 месяцев после начала ФЗТ, и это может быть одним из первых симптомов, демонстрирующих значительное улучшение. При использовании FSS не было выявлено связи между утомляемостью и временем на ФЗТ (P = 0,57). При обследовании пациентов с БГ типа 1 и врачей пациенты придавали большее значение утомляемости, чем другим параметрам заболевания, в то время как врачи уделяли больше внимания объективным измерениям висцеральных и гематологических проявлений заболевания.

Б.Фармакологические шапероны:

Основная патология БГ возникает не только из-за лизосомного накопления глюкозилцерамида в тканевых макрофагах. Существует более широкий спектр лизосомальной дисфункции и различных внутриклеточных и молекулярных изменений, которые могут привести к дополнительным проявлениям заболевания, на которые не влияет ФЗТ. В частности, удержание мутантной глюкоцереброзидазы в эндоплазматическом ретикулуме (ER), которое вызывает стресс ER, ответ разворачивающегося белка (UPR) и раннюю деградацию, связанную с ER (ERAD).Эти связанные с ER изменения являются обоснованием использования фармакологических шаперонов, которые способны частично удалять неправильно свернутые белки из ER, тем самым снимая стресс ER, избегая ERAD и предотвращая последующие осложнения. Фармакологические шапероны повышают активность глюкоцереброзидазы за счет стабилизации фермента в лизосоме.

C. Терапия, подлежащая изучению:

Амброксола гидрохлорид, безрецептурное противокашлевое средство, доступное на многих рынках, было признано интересным фармакологическим спутником.Помимо муколитического действия амброксол обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Важно отметить, что терапия амброксолом оказалась безопасной при назначении беременным женщинам для профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденных. В фибробластах кожи, полученных от пациентов с GD 1 и 2 типа, амброксол увеличивает как лизосомальную фракцию, так и ферментативную активность нескольких мутантных вариантов глюкоцереброзидазы с низкой токсичностью. Инкубация индуцированных человеком макрофагов плюрипотентных стволовых клеток от пациентов с GD типа I-III с амброксолом скорректировала аномальные фенотипы макрофагов GD.Амброксол, имеющий небольшую молекулу шаперона, показал, что у здоровых нечеловеческих приматов преодолевает гематоэнцефалический барьер и увеличивает активность глюкоцереброзидазы мозга. На модели нейропатии дрозофилы было показано, что амброксол ослабляет нейронопатический фенотип за счет снижения стресса ER].

Исследователи провели пилотное исследование для проверки переносимости и эффективности амброксола в качестве фармакологического шаперона у пациентов с симптоматическими БГ типа 1, которые поступают с поддающимися измерению параметрами заболевания, но не получают ФЗТ, чтобы подтвердить концепцию и / или установить пригодность амброксола для более крупного клинического исследования [29].Форма 29c Министерства здравоохранения Израиля использовалась для прописывания амброксола для использования не по назначению. Двенадцать пациентов получали 2 капсулы амброксола по 75 мг ежедневно в течение 6 месяцев. Один пациент выбыл из-за реакции гиперчувствительности, другой из-за плановой спленэктомии. Ни у одного пациента не наблюдалось клинически значимого ухудшения измеренных параметров заболевания. Один пациент достиг устойчивого ответа относительно исходного уровня: + 16,2% гемоглобина; + 32,9% тромбоцитов; -2,8% объема печени; и -14,4% объема селезенки.Три пациента решили продолжить прием амброксола еще в течение 6 месяцев: уровни гемоглобина и объемы печени были относительно стабильными, но количество тромбоцитов у указанного выше пациента еще больше увеличилось (+ 52,6% от исходного уровня), а объем селезенки еще больше уменьшился у всех трех пациентов (-6,4 %, -18,6% и -23,4% от базового уровня). Совсем недавно пилотное исследование амброксола было проведено у пяти пациентов с нейронопатическим БГ в сочетании с заместительной ферментной терапией [30]. Высокие дозы амброксола для перорального применения обладали хорошей безопасностью и переносимостью с клиническими и лабораторными признаками активности.

Таким образом, амброксол, доступный на рынке пероральный препарат, может быть безопасным вариантом для пациентов с БГ с потенциальной специфической эффективностью и должен быть расширен до клинических испытаний с использованием более высоких доз и плацебо-контролируемого дизайна [31]. Исследователи предлагают начать с исследования фазы II для пациентов с БГ типа 1 и субоптимальным ответом на ФЗТ. Кроме того, исследователи планируют открыть международный регистр пациентов с БГ, которые в настоящее время получают амброксол (вне исследования).

Фармакологические свойства амброксола в высоких дозах у четырех пациентов с болезнью Гоше и миоклонической эпилепсией — Experts @ Minnesota

@article {5adca5e83c794421aaafd638dfe5db07,

title = «Фармакологические свойства пациентов с четырехдозовой эпилепсией, вызванной амброксолой Gaucher. «,

abstract =» Предпосылки Амброксол (ABX) был предложен как усиливающее фармакологическое средство при нейронопатической болезни Гоше (nGD).В этом исследовании оценивалась долгосрочная безопасность и эффективность комбинированной терапии с высокими дозами ABX и заместительной ферментной терапией (ERT) при nGD. Методы ABX + ERT-терапия проводилась в течение 4,5 лет у четырех пациентов с nGD. ABX был начат в дозе 1,5 мг / кг / день, и доза была увеличена до 27 мг / кг / день. Целевой уровень в плазме составлял 10 мкмоль / л или меньше. Были оценены изменения активности глюкоцереброзидазы, биохимических показателей, безопасности и нейрокогнитивных показателей. Результаты. Повышенная остаточная активность GCcase наблюдалась у всех пациентов, что подтверждается исследованиями как in vitro, так и in vivo.В течение первых 2 лет исследования ABX (до 21 мг / кг / день) средняя частота приступов и нейрокогнитивная функция ухудшились. После увеличения дозировки ABX до 27 мг / кг / день его минимальная концентрация в плазме составила 3,2-8,8 мкмоль / л. Межлекарственное взаимодействие, особенно с противоэпилептическими препаратами, значительно повлияло на фармакокинетические параметры АВХ. Важно отметить, что при 27 мг / кг / день ABX частота приступов заметно снизилась по сравнению с исходным уровнем, а нейрокогнитивная функция улучшилась.Кроме того, Lyso-Gb1, биомаркер тяжести и прогрессирования GD, был нормализован у всех пациентов. Высокие дозы ABX хорошо переносились без серьезных побочных эффектов. Выводы. Долгосрочное лечение высокими дозами ABX + ERT было безопасным и могло помочь остановить прогрессирование неврологических проявлений БГ. »,

keywords =« Метаболические нарушения, неврология, болезнь Паркинсона »,

author =« Kim , {Юн Мён} и Юм, {Ми Сон} и Хо, {Сон Хи} и Тэхо Ким и Джин, {Хи Гён} и Бэ, {Джэ Сон} и Со, {Го Хун} и Арум О и Юн, { Хи Ман} и Лим, {Хён Тэк} и Ким, {Хё Вон} и Ко, {Тэ Сон} и Лим, {Хён Сок} и Осборн, {Марк Дж.} и Якуб Толар, и Клаудия Козма, и Арндт Рольфс, и Ари Зимран, и Ли, {Бом Хи} и Ю, {Хан Ук} «,

note =» Информация о финансировании: это исследование было частично поддержано отделом развития биологических и медицинских технологий. Программа Национального исследовательского фонда (NRF), финансируемая правительством Кореи (NRF-2015K1A4A3046807) Информация о финансировании: Финансирование Это исследование было частично поддержано Программой развития биологических и медицинских технологий Национального исследовательского фонда (NRF), финансируемой правительством Кореи. (nrF-2015K1a4a3046807, nrF-2016M3a9B4915706 и nrF-2018M3a9h2078335) и от isU aBXis, Кёнгидо, Корея.Авторские права издателя: {\ textcopyright} Автор (ы) (или их работодатели) 2020. Повторное использование разрешено в соответствии с CC BY-NC. Не использовать в коммерческих целях. Смотрите права и разрешения. Опубликовано BMJ. «,

год =» 2020 «,

месяц = ​​февраль,

день =» 1 «,

doi =» 10.1136 / jmedgenet-2019-106132 «,

language =» Английский (США ) «,

volume =» 57 «,

pages =» 124—131 «,

journal =» Journal of Medical Genetics «,

issn =» 0022-2593 «,

publisher =» BMJ Publishing Group «,

number =» 2 «,

}

Амброксол + сальбутамол Фармакология и сведения об использовании

1. Медицина Индия
2. Дженерики
3. A
4. Фармакология для амброксола 908xol + сальбутамол
   Сальбутамол 906 Информация об амброксоле + сальбутамол
   НЕТ
   Механизм действия амброксола + сальбутамола
   НЕТ
   Фармакокинетика амброксола + сальбутамола
   НЕТ
   Начало действия сальбутамола
   Амброксол 48
   Продолжительность действия амброксола + сальбутамола
   НЕТ
   Период полувыведения амброксола + сальбутамола
   НЕТ
   Побочные эффекты амброксола + сальбутамола
   НЕТ
   Противопоказания к применению сальбутамола
   Противопоказания к применению сальбутамола
   НЕТ
   Особые меры предосторожности при приеме амброксола + сальбутамола
   НЕТ
   Информация, связанная с беременностью
   Используйте с осторожностью
   Информация, относящаяся к пожилому возрасту
   НЕТ
   Информация, связанная с грудным вскармливанием
   Используйте с осторожностью
   Дети Информация по теме
   N / A
   Показания для амброксола + сальбутамола
   Это комбинация бета-стимулятора сальбутамола и муколитического амброксола.
   1.Кашель, связанный с бронхитом, бронхиальной астмой, эмфиземой и другими бронхолегочными заболеваниями
   
   Взаимодействие амброксола + сальбутамола
   НЕТ
   Типичная дозировка амброксола + сальбутамола
   Взрослые: 10-20 мл 3 раза в день
   Дети (6-12 лет): 10 мл 3 раза в день.
   Дети (до 6 лет): по 5-10 мл 3 раза в день.
   
   Схема приема амброксола + сальбутамола
   НЕТ
   Требования к хранению амброксола + сальбутамола
   НЕТ
   Влияние пропущенной дозировки амброксола + сальбутамола
   Н / А
   НЕТ

   Амброксол

   Об амброксоле
   Активный N-десметильный метаболит бромгексина, системно активный муколитик, средство для улучшения секретомоторного эффекта и отхаркивания.
   Механизм действия амброксола
   Амброксола гидрохлорид действует как усилитель отхаркивания и муколитический агент. Уменьшает вязкость слизи за счет изменения ее структуры. Он деполимеризует мукополисахариды напрямую, а также путем высвобождения лизосомальных ферментов и разрушения сети волокон в вязкой мокроте. Он вызывает обильную секрецию бронхов и обладает антиоксидантными свойствами.
   Фармакокинетика амброксола
   НЕТ
   Начало действия амброксола
   НЕТ
   Продолжительность действия амброксола
   НЕТ
   Период полувыведения амброксола
   НЕТ Амброксол
   1.Ринорея
   2. Слезотечение.
   3. Аллергические реакции.
   4. Раздражение желудка.
   Противопоказания к применению амброксола
   Повышенная чувствительность к гидрохлориду амброксола или бромгексину.
   Особые меры предосторожности при приеме амброксола
   1. Печеночная недостаточность
   2. Почечная недостаточность
   3. Язва желудка и двенадцатиперстной кишки
   4. Судорожные расстройства
   
   Информация, связанная с беременностью
   Противопоказано
   Информация, связанная с пожилым возрастом
   Используйте с осторожностью
   Информация, связанная с грудным вскармливанием
   Противопоказано
   Информация, связанная с детьми
   Используйте с осторожностью
   Показания для амброксола 1Как отхаркивающее и муколитическое средство
   2. Состояния, связанные с образованием вязкой слизи.
   3. Бронхит.
   4. Фарингит.
   5. Ларингит
   6. Ринит.
   7. Синусит.
   8. Астматический бронхит.
   9. Слизистые бронхоэктазы.
   10. Хроническая пневмония.
   Взаимодействие с амброксолом
   Н / Д
   Типичная дозировка амброксола
   Устно: от 15 до 30 мг три раза в день.
   Дети (от 6 до 12 лет): 5 мл 2-3 раза в день.
   Дети (от 2 до 6 лет): 2.5 мл трижды в день. (5 мл жидкости содержат 30 мг амброксола гидрохлорида)
   Дети до 2 лет: 7,5 мг два раза в день.
   
   График приема амброксола
   H
   Требования к хранению амброксола
   Хранить в сухом прохладном месте и защищать от света. Храните в недоступном для детей месте.
   Эффекты пропущенной дозы амброксола
   Примите пропущенную дозу, как только заметите, и если пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу. Продолжайте обычный график.Не удваивайте дозу.
   Последствия передозировки амброксола
   Обеспечить симптоматическое лечение и поддерживающие меры.

   Сальбутамол

   О сальбутамоле
   Бета2-адренергический агонист, производное фенэтиламина, бронходилататор (противоастматический), миорелаксант.
   Механизм действия сальбутамола
   Сальбутамол является агонистом рецептора β2 короткого действия. Он избирательно стимулирует рецепторы? 2, присутствующие в дыхательных путях, матке и гладких мышцах сосудов.Он непосредственно расслабляет гладкие мышцы дыхательных путей и вызывает расширение бронхов. Стимуляция рецепторов? 2 активирует путь Gs-аденилилциклазы -циклического АМФ и вызывает снижение тонуса гладких мышц. Агонисты рецептора α2 также увеличивают проводимость крупных Ca2 + -чувствительных K + каналов в гладких мышцах дыхательных путей и приводят к гиперполяризации мембран и расслаблению гладких мышц. Агонисты рецептора
   ? 2 также подавляют высвобождение лейкотриенов и гистамина из тучных клеток в легочной ткани и усиливают мукоцилиарную функцию и снижают проницаемость микрососудов, а также ингибируют фосфолипазу А2, которая вызывает ингибирование продукции простагландинов.Таким образом, сальбутамол может подавлять сужение бронхов, вызванное медиаторами воспаления. Сальбутамол эффективен при лечении преждевременных родов.
   
   Фармакокинетика сальбутамола
   Всасывание: Хорошо всасывается после перорального приема.
   Распространение: Сальбутамол не проникает через гематоэнцефалический барьер.
   Метаболизм: метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
   Экскреция: Сальбутамол выводится в основном с мочой и в небольшом количестве с калом.
   
   Начало действия сальбутамола
   15-30 минут
   Продолжительность действия сальбутамола
   6-12 часов
   Период полувыведения сальбутамола
   4 часа
   Побочные эффекты сальбутамола 48 Drowamol
   
   2. Головная боль.
   3. Головокружение.
   4. Нервозность
   5. Тремор
   6. Слабость
   7. Сердцебиение.
   8. Тахикардия.
   9. Аритмия.
   10. Рвота.
   11. Тошнота.
   12. Изжога
   13.Потоотделение
   14. Гипокалиемия (высокая доза)
   Противопоказания к применению сальбутамола
   1. Повышенная чувствительность к сальбутамолу и другим симпатомиметическим аминам.
   Особые меры предосторожности при приеме сальбутамола
   1. Миокардиальная недостаточность
   2. Аритмия.
   3. Гипертония
   4. Гипертиреоз
   5. Эпилепсия
   6. Диабет
   
   Информация, связанная с беременностью
   Используйте с осторожностью.
   Информация, связанная с пожилым возрастом
   Используйте с осторожностью.
   Информация, связанная с грудным вскармливанием
   Используйте с осторожностью.
   Информация по теме для детей
   Используйте с осторожностью
   До 6 лет: противопоказано
   Показания к применению сальбутамола
   1. Обструктивные заболевания дыхательных путей
   2. Острый бронхоспазм.
   3. Астматический статус.
   4. Преждевременные роды
   
   Взаимодействие с сальбутамолом
   Беклометазон, теофиллин: улучшает дыхательную функцию.
   Бета-адреноблокаторы: подавляют бронхолитический эффект.
   Диуретики и ксантины: повышенный риск гипокалиемии.
   Digitalis: Повышенный риск токсичности наперстянки при назначении сальбутамола в высоких дозах из-за гипокалиемии.
   Типичная дозировка сальбутамола
   Взрослые:
   Устный:
   Таблетка с немедленным высвобождением: 2-4 мг каждые 6-8 часов ежедневно, максимальная доза 32 мг / день.
   Таблетки с замедленным высвобождением: 8 мг / день в 2 приема, и если достаточный ответ не получен, дозу можно постепенно увеличить до 16 мг / день в 2 приема.
   Дети: 6-14 лет
   Сироп: 6-8 мг / день в 3-4 приема, при необходимости доза может быть увеличена максимум до 24 мг / день.
   Релаксант матки: (I.V) от 4 до 32 мкг / мин
   График сальбутамола
   H
   Требования к хранению сальбутамола
   Хранить при температуре 15–30 градусов C. Защищать от тепла и света. Хранить в недоступном для детей месте.
   Последствия пропущенной дозы сальбутамола
   Примите пропущенную дозу, как только заметите, и если пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу. Продолжайте обычный график. Не удваивайте дозу.
   Последствия передозировки сальбутамола
   Дайте поддерживающие меры и симптоматическое лечение.Лекарство можно вывести из организма промыванием желудка или вызвать рвоту. Абсорбцию препарата можно уменьшить путем приема активированного угля.

   Доставка на дом амброксола + сальбутамола в вашем городе

   Medicine India — это всего лишь средство публикации информации, связанной с медициной, и не предоставляет услуги или продажу лекарств, включая амброксол + сальбутамол.

   Тем не менее, мы публикуем исчерпывающий справочник аптек, химиков и фармацевтов в городах по всей Индии.Вы можете использовать этот каталог, чтобы найти аптеки в вашем городе (или районе), которые предоставляют услуги по доставке на дом амброксола + сальбутамола и других лекарств и товаров для здоровья. Услуги по доставке на дом амброксола + сальбутамола могут быть бесплатными или могут стоить вам в зависимости от аптеки и требований к минимальному заказу. Лучше всего уточнить это при оформлении заказа.

   Имейте в виду, что вы должны принимать амброксол + сальбутамол только в том случае, если это рекомендовано или прописано врачом.Некоторые или все аптеки, которые предоставляют услуги доставки лекарств на дом, могут настаивать на рецепте амброксола + сальбутамола до завершения продажи. Вы можете получить эту информацию при оформлении заказа на амброксол + сальбутамол в аптеке.

   Амброксол + сальбутамол — это лекарство-дженерик, имеющее несколько торговых марок. Некоторые из брендов амброксола + сальбутамола могут быть более известны, чем сам амброксол + сальбутамол. Если в аптеке, которая готова доставить лекарства к вам домой, нет на складе амброксола + сальбутамола, вы можете попросить одну из фирменных альтернатив амброксолу + сальбутамол.

   сообщить об этом объявлении.