Содержание

Как проводят клинические исследования лекарств

На 6-м курсе на одной из кафедр преподаватель задал вопрос нашей группе: “По какому принципу лекарства рекомендуют для лечения той или иной болезни?“. Некоторые студенты предположили, что лекарства выбирают на основании механизма их действия, особенностей болезни и т.д. Это не совсем точные ответы.

В наши дни лекарственные препараты выбирают в первую очередь по их эффективности. И делают это с помощью строгих научных методов. Сегодня вы узнаете:

— какое исследование дешевле — продольное или поперечное,
— что пустышки нравятся не только детям,
— почему лечение вслепую считается наиболее ценным.

Современные методы лечения основываются на позициях доказательной медицины (evidence based medicine). “Медицину, основанную на доказательствах“, также называют “клинической эпидемиологией“. Доказательная медицина позволяет прогнозировать течение заболевания у конкретного больного на основании протекания многих аналогичных случаев, изученных с помощью строгих научных методов математической статистики.

Чтобы сделать какие-то выводы об эффективности или неэффективности лекарства, проводят исследования. Прежде чем лекарственный препарат попадет на проверку реальным пациентам, он проходит целый ряд опытов на живых тканях, животных и здоровых добровольцах. Более подробно об этих стадиях я расскажу отдельно в материале “Как разрабатывают лекарства”. В конце эффективность и безопасность препарата проверяют на группе больных людей, такое испытание называется клиническим.

При подготовке клинического исследования ученые определяют контингент обследуемых, критерии отбора и исключения, методику анализа изучаемого явления и многое другое. Все это в совокупности называется дизайном исследования.

 
Виды клинических исследований
Существует 3 типа клинических исследований, имеющих свои преимущества и недостатки:

поперечные (одномоментные) исследования,
продольные (проспективные, лонгитудинальные, когортные) исследования,
ретроспективные исследования (”случай — контроль”).

Теперь подробнее о каждом типе.

1) Поперечное (одномоментное) исследование.

Это однократное обследование группы пациентов. Можно получить, например, статистику заболеваемости и текущего протекания болезни в изучаемой группе. Напоминает фотографию, сделанную в определенный момент времени. Поперечное исследование стоит дешево, но по нему невозможно понять динамику болезни.
Пример: профилактический осмотр цехового врача на предприятии.

2) Продольное (проспективное, лонгитудинальное, когортное) исследование.
Терминология: от лат. longitudinalis — продольный.

Продольное исследование — это наблюдение за группой больных в течение длительного времени. На сегодняшний день такие исследования являются самими достоверными (доказательными) и поэтому проводятся чаще всего. Однако стоят они дорого и чаще всего выполняются в нескольких странах одновременно (т.е. являются интернациональными).

Почему продольные иследования называют также когортными?

1. Когорта — тактическое подразделение легиона в Древнем Риме (со 2 века до н. э.). В легионе было 10 когорт, в когорте — 360—600 человек.

2. В переносном смысле — крепко сплочённая группа людей.

3. В клинической эпидемиологии когорта — это группа лиц, изначально объединенных каким-либо общим признаком (например: здоровые лица или больные на определенной стадии заболевания) и наблюдаемых в течение определенного периода времени.

Среди проспективных исследований выделяют простые и двойные слепые, открытые и др., об этом подробнее — чуть ниже.

3) Ретроспективные исследования (”случай — контроль”).

Эти исследования проводятся, когда надо связать факторы риска из прошлого с теперешним состоянием больного. Простейший пример: у больного случился инфаркт миокарда, участковый врач листает его карточку и думает: “Действительно, высокий холестерин в течение нескольких лет ничем хорошим не заканчивается. Надо будет чаще назначать больным статины“.

Ретроспективные исследования дешевы, но обладают низкой доказательностью, т.к. сведения из прошлого не являются надежными (например, амбулаторную карточку могли заполнять задним числом или без осмотра больного).
 
Двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование

Как я упоминал выше, наиболее доказательными являются проспективные (продольные) исследования, именно поэтому они проводятся чаще всего. Наиболее достоверным на сегодняшний день из всех проспективных исследований является двойно́е слепо́е рандомизи́рованное многоцентрово́е плаце́бо-контроли́руемое испыта́ние. Название выглядит слишком научно, но ничего сложного в нем нет. Объясню термин по словам.

Что такое рандомизированное исследование? Слово произошло от англ. randomize — располагать в случайном порядке; перемешивать. Поскольку эффективность проверяемого препарата нужно с чем-то сравнивать, в каждом исследовании есть опытная группа (в ней проверяют необходимый препарат) и контрольная группа, или группа сравнения (пациентам из контрольной группы проверяемый препарат не дают). Забегая вперед, скажу, что исследование с контрольной группой называется контролируемым.

Рандомизация в данном случае — это СЛУЧАЙНОЕ распределение пациентов по группам. Крайне важно, чтобы исследователи в своих корыстных целях не могли собрать более легких больных в опытную группу, а более тяжелых — в контрольную. Существуют специальные методы рандомизации, чтобы в итоге различия между группами стали статистически недостоверными. О понятии “достоверность” в доказательной медицине я тоже расскажу дальше.

Что такое слепое и двойное слепое исследование? При одиночном слепом исследовании больной не знает, в какую группу он попал при рандомизации и какой препарат ему дают, но это знает медработник, который может непроизвольно или случайно выдать тайну. При двойном слепом исследовании ни врач, ни пациент не в курсе, что именно получает конкретный больной, поэтому такое исследование более объективно.

Примечание. Если по каким-то причинам использовать плацебо не получается (например, врач или больной легко могут узнать лекарство по его эффектам, например: MgSO4 при внутривенном введении дает непродолжительное ощущение сильного жара изнутри), проводят открытое исследование (и врач, и больной знают о том, какой именно препарат назначен). Однако открытое исследование намного менее достоверно.

Любопытно, что из общего числа больных в стационаре плацебо (лекарство-пустышка; плацебо имитирует лекарственный препарат, но активного вещества не содержит) помогает 25-35%, в случаях психических заболеваний — до 40%. Если прием плацебо у пациента имеет ярко выраженный положительный эффект, такие пациенты могут исключаться из исследования.

Вместо плацебо может применяться препарат, который хотят сравнить с проверяемым. В свою очередь, проверяемый препарат может приниматься в одном из 2 вариантов:

в параллельных группах: т.е. в одной группе принимают изучаемый препарат, а во второй (контрольной) — плацебо или препарат сравнения.

в перекрестном исследовании: каждый пациент в определенной последовательности получает испытуемый и контрольный препарат. Между приемом этих препаратов должен быть свободный период, призванный “ликвидировать” последствия приема предыдущего препарата.

Такой период называется “ликвидационным“, или “отмывочным“.

Что такое контролируемое исследование? Как я упоминал чуть выше, это исследование, в котором имеется 2 группы больных: опытная группа (получающая новое лекарство или новый метод лечения) и контрольная группа (НЕ получающая его). Однако есть небольшая проблема. Если не давать лекарственный препарат больным из контрольной группы, они решат, что их не лечат, а потом обидятся и впадут в депрессию. Результаты лечения однозначно будут хуже. Поэтому исследователи дают контрольной группе плацебо — пустышку.

Виды контроля в доказательной медицине:

1. По внешнему виду и вкусу плацебо благодаря специальным наполнителям без активного вещества напоминает проверяемый лекарственный препарат. Этот вид контроля называется плацебо-контролем (негативным контролем).

2. Если же пациенту, принимающему плацебо, может быть нанесен существенный вред из-за отсутствия лечения, то плацебо заменяют на эффективный препарат сравнения. Такой вид контроля называется активным (позитивным). Активный контроль используется также в рекламных целях, чтобы показать, что новый препарат превосходит по эффективности уже имеющиеся.

Для полноты изложения упомяну и два более редких способа контроля:

3. исторический контроль, или контроль по архивной статистике. Используется, когда эффективных методов лечения заболевания не существует, и сравнивать просто не с чем. В этом случае результаты лечения сравниваются с обычной выживаемостью таких больных.
Примеры: некоторые виды лечения рака, операции по пересадке органов на ранних этапах развития трансплантологии.

4. контроль исходного состояния. Пациентов обследуют, а результаты лечения сравнивают с исходным состоянием до экспериментального лечения.

Многоцентровым называют исследование, которое выполняется сразу в нескольких “центрах” — клиниках. Некоторые болезни довольно редки (к примеру, отдельные виды рака), и в конкретный момент времени в одном центре сложно найти нужное число пациентов-добровольцев, подходящих под критерии включения в исследование. Обычно такие исследования стоят дорого и проводятся в нескольких странах, являясь международными. Например, многие больницы Минска тоже принимали в них участие.
 
Контрольный период

В каждом исследовании должен быть контрольный (вводный) период, в течение которого пациент не получает испытуемое лекарство или препарат схожего типа действия, за исключением жизненно необходимых (например, нитроглицерин при стенокардии). В международных испытаниях в этот период обычно назначается плацебо.

Исследование без контрольного периода и рандомизации (случайного распределения по группам) не может считаться контролируемым, поэтому его результаты сомнительны.
В каждом исследовании должны быть четко изложены критерии включения и исключения пациентов из исследования. Чем лучше они продуманы, тем достовернее получатся результаты. Например, исследуя эффективность β-блокаторов как антиишемических препаратов, мы должны исключать из исследования пациентов, принимающих другие препараты со сходным действием: нитраты и(или) триметазидин.

Недостатки контролируемых рандомизированных исследований

1) Нерепрезентативность отобранной группы, т.е. неспособность данной выборки правильно отражать свойства всей популяции. Другими словами, по этой группе пациентов нельзя делать правдивые выводы о всех больных с данной патологией.

Как я указывал чуть выше, существуют строгие критерии включения и исключения пациентов из исследования. Это нужно для получения однородности групп пациентов, которые можно будет сравнивать. Обычно это не самые тяжелые больные, т.к. у тяжелобольных нельзя выполнить строгие требования контролируемых исследований: наличие контрольного периода, прием плацебо, тесты с нагрузкой и т.д.

Например, в исследовании RITA (1993 год) сравнивали результаты чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (расширение суженной артерии с помощью раздувания мини-баллона в ее просвете) с аортокоронарным шунтированием (создание обходного пути для тока крови мимо суженного участка артерии). Из-за того, что в исследование было включено лишь 3% больных из числа подвергнутых коронарной ангиографии, его результаты нельзя распространять на оставшиеся 97% пациентов. Выборка нерепрезентативна.

2) Конфликт интересов.
Когда фирма-производитель вкладывает огромные деньги в клинические испытания своего препарата (т.е. фактически оплачивает работу исследователей), с трудом верится, что автор не приложит максимум усилий для получения положительного результата.

По этим причинам результаты единичных исследований не могут считать абсолютно надежными.

happydoctor.ru

Виды и дизайн клинических исследований




Клиническое исследование лекарственного средства — системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека для оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Такие исследования проводятся в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями.

Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Существует несколько видов клинических исследований:

1. Пилотное исследование
2. Рандомизированное клиническое исследование
3. Контролируемое и неконтролируемое
4. Параллельные и перекрестные исследования
5. Открытые и слепые исследования
6. Перспективное
7. Одноцентровое и многоцентровое
8. Когортное
9. Исследование случай-контроль

При этом, все клинические исследования классифицируются по определенным признакам: цели, продолжительности времени, по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента и др.

Исследования по цели:
— профилактические исследования — поиск наилучших способов предупреждения заболеваний у людей, которые никогда ими не страдали, либо предупреждение рецидивов заболевания у пациентов;

— скрининговые исследования — поиск наилучших способов выявления определённых заболеваний или состояний;

— диагностические исследования — поиск способов диагностики определённого заболевания или состояния;

— терапевтические исследования проводятся, чтобы изучить эффективность и безопасность экспериментальных препаратов, новых комбинаций препаратов или новых методов в хирургии или лучевой терапии;

— исследования качества жизни проводятся, чтобы изучить способы повышения качества жизни пациентов, страдающих хроническими заболеваниями;

— программы расширенного доступа (по исключительным обстоятельствам предполагают использование экспериментального препарата у пациентов с серьёзными или угрожающими жизни заболеваниями, которые не могут быть включены в клиническое исследование, поскольку не соответствуют критериям включения.


Исследования по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента (в стандартные процедуры обследования и лечения больного):

— обсервационное (наблюдательное) исследование — клиническое исследование, в котором исследователь собирает данные путём простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно;

— неинтервенционное исследование (“исследование без вмешательства”) — исследование, в котором лекарственное средство назначается обычным способом в соответствии с условиями, изложенными в разрешении на рыночную реализацию.

— интервенционное исследование — исследование новых, незарегистрированных лекарственных препаратов, иммунобиологических средств, медицинской техники либо исследование, в котором лекарственные препараты, иммунобиологические средства, медицинская техника назначаются или применяются способом, отличным от условий, изложенных в зарегистрированной инструкции (будь то новое показание, новая дозировка препарата, новый путь введения, новый способ применения или же новая категория пациентов).

Исследования по промежутку времени наблюдения:

— ретроспективное (историческое) исследование – исследование, при котором изучаются исходы проведенных ранее клинических испытаний или исследований, то есть исходы уже наступили дотого, как начато исследование. Исследователь просматривает медицинскую документацию и подбирает по определенным критериям пациентов с целью изучения результатов лечения.

— проспективное исследование- исследование, в котором пациенты набираются в соответствие с критериями, изложенными в протоколе исследования.
Пациенты получают исследуемый препарат, и наблюдаются в течение какого-то времени. Формирование групп, получающих или не получающих исследуемое лекарственное средство, происходит до того, как фиксируются результаты. Большинство клинических исследований являются проспективными.


Исследования по длительности:
— одномоментное исследование — рассматривается влияние факторов риска на популяцию и/или распространенность в ней заболевания (состояния) в определенный момент времени.
— продолжительные (продольные) — сбор данных несколько раз на протяжении длительного периода.
— лонгитудинальное исследование — продолжительное клиническое исследование, при котором ведется длительное периодическое наблюдение над одними и теми же лицами.

Исследования по месту проведения:
— международное исследование — исследование, которое проводится в нескольких странах;
— многоцентровое исследование -исследование, проводящееся в соответствии с единым протоколом в нескольких исследовательских центрах;
— метаанализ — данные разных исследований по одной теме обобщаются.

Исследования по степени случайности осуществления эксперимента:
— рандомизированные – когда после подписания согласия на эксперимент участники (ученые и исследуемые) тянут жребий — кому какой вид или часть эксперимента проводить.
— не рандомизированные. На данный момент серьезно в научном мире не воспринимаются. Участники могут сознательно или несознательно сговориться и саботировать результаты.

Исследования по информированности участников о течении процесса исследования:

Слепое или замаскированное исследование — информация о том, к какой группе – экспериментальной или контрольной отсутствует.
Замаскированные исследования применяются для устранения систематических ошибок в клинических исследованиях.

Исследования по эффективности полученных результатов:
— прямые — точно приводят к улучшению жизни пациента. К прямым критериям эффективности относят выздоровление, снижение летальности и осложнений, сокращение срока госпитализации, улучшение качества жизни;
— косвенные (суррогатные) — приводят к нормализации какого-нибудь медицинского показателя (например – артериального давления), который, теоретически, должен улучшать жизнь пациента.

Все исследования делятся на три класса.
I классу исследований относится “Золотой стандарт” — рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем. Материалы этих испытаний и проведенный на их основе мета-анализ должны использоваться в медицинской практике в качестве источника наиболее достоверной информации.
К II классу относятся хорошо спланированные открытые экспериментальные исследования, обсервационные проспективные и ретроспективные, которые при известной доле критичности результаты этих испытаний могут применяться в практике.
К III классу — исследования, в организации которых допущены значительные ошибки, описание случаев и серии случаев. Они, как и индивидуальный врачебный опыт, мнение экспертов или “авторитетов” рассматриваются как не имеющие достаточной научной основы.


Также у клинические испытания разделяются по их дизайну. Их можно классифицировать следующим образом:
* В зависимости от метода, который используется для распределения участников в группы лечения и контрольные группы (нерандомизированные и рандомизированные контролируемые испытания).
* В зависимости от осведомленности участников или исследователей (или обоих) относительно того, в какую группу распределены участники (простые или двойные слепые исследования).
* В зависимости от предполагаемой степени различий между группами лечения и контрольными группами (испытания для подтверждения большей или не меньшей эффективности).

В нерандомизированных контролируемых клинических испытаниях исследователь распределяет участников в группы лечения и контрольные группы. В этих испытаниях контрольные группы могут быть параллельными или историческими. В случае использования исторического контроля все пациенты в испытании получают исследуемый лекарственный препарат; результаты сравниваются с предыдущим состоянием пациента (например, у пациента с хроническим заболеванием) или с контрольной группой предыдущего исследования.


В рандомизированных контролируемых испытаниях участников испытания случайным образом распределяют в группы лечения или контрольные группы. Процесс случайного распределения участников испытания в группы лечения или контрольные группы называется «рандомизация». Для рандомизации используются разные методы (закрытые конверты, последовательность, созданная компьютером, случайные числа). Для рандомизации необходимы два компонента: создание случайной последовательности и применение случайной последовательности, желательно так, чтобы участникам не была известна эта последовательность. Рандомизация избавляет от потенциальных систематических ошибок.


Дизайны сравнительных клинических испытаний
Существует несколько разных типов сравнительных испытаний:
* Большей эффективности — чтобы подтвердить, что исследуемый лекарственный препарат лучше, чем контроль.
* Эквивалентности — чтобы подтвердить, что показатель конечной точки не отличается (не лучше, не хуже) от контроля.
* Не меньшей эффективности — чтобы подтвердить, что исследуемый лекарственный препарат не хуже, чем контроль.
* Испытания для выявления зависимости эффекта от дозы, чтобы определить показатели для разных доз, в том числе начальной дозы и максимальной дозы.

 

Источники:

 

https://www.medtran.ru/rus/trials/clinicaltrials.htm

 

https://studopedia.su/20_72192_vidi-klinicheskih-issledovaniy.html

 

https://www.eupati.eu/ru/клинические-исследования-и-испытани/дизайны-клинических-испытаний/

Актуальные проблемы преподавания неврологии в современной высшей школе / 1-й номер / 2014 год